突破性進(jìn)展！開發(fā)出一種有望使免疫療法適用于所有癌癥患者的小分子PD-1/PD-L1抑制劑

2018年，諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)被授予給James Allison和Tasuku Honjo，以表彰他們對(duì)免疫療法---通過激活免疫系統(tǒng)來治療癌癥---研究的貢獻(xiàn)。Honjo發(fā)現(xiàn)稱為T細(xì)胞的免疫細(xì)胞表達(dá)蛋白PD-1，癌細(xì)胞表達(dá)的蛋白PD-L1與 PD-1結(jié)合后可使T細(xì)胞自身的活性受到抑制。事實(shí)上，PD-1和PD-L1之間的相互作用使得癌細(xì)胞能夠抑制T細(xì)胞，阻止它們攻擊癌細(xì)胞。Honjo開發(fā)了中和PD-1或PD-L1的抗體，從而解除了對(duì)T細(xì)胞的抑制，使得它們有效地對(duì)抗癌癥?！?/span>

針對(duì)PD-1/PD-L1蛋白的抗體已經(jīng)被批準(zhǔn)用于臨床，并被認(rèn)為是抗擊癌癥的巨大希望。這種免疫療法可以大大改善患者的治療效果，而且沒有化療等治療方法所帶來的嚴(yán)重副作用。但這種抗體的生產(chǎn)成本很高，因此并非所有患者都能獲得。此外，這種治療方法并不影響實(shí)體瘤的所有部分，因?yàn)檫@類抗體太大，無法穿透并到達(dá)實(shí)體瘤中不容易接近和暴露的區(qū)域。如今，在這項(xiàng)新的研究中，這些作者利用生物信息學(xué)和數(shù)據(jù)分析工具，找到了這類抗體的一種更小、更智能的替代物。

Satchi-Fainaro教授說，“博士后研究員Rita Acúrcio博士從數(shù)以千計(jì)的分子結(jié)構(gòu)開始，通過使用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（CADD）模型和數(shù)據(jù)庫，我們縮小了候選名單，直到我們找到結(jié)構(gòu)。在第二階段，我們證實(shí)了這種小分子能像抗體一樣有效地控制腫瘤生長---它能在經(jīng)過改造后攜帶人類T細(xì)胞的動(dòng)物身上抑制PD-L1。換句話說，我們開發(fā)出一種小分子，可以抑制PD-1/PD-L1的結(jié)合，提醒免疫系統(tǒng)需要攻擊癌癥。

此外，與抗體藥物相比，這種新分子有一些主要優(yōu)勢(shì)。首先是成本：由于抗體是一種生物制品而非合成分子，它需要復(fù)雜的基礎(chǔ)設(shè)施和相當(dāng)多的資金來生產(chǎn)，每個(gè)患者每年的成本約為20萬美元。相比之下，我們用簡單的設(shè)備在短時(shí)間內(nèi)合成了這種小分子，而且成本很低。這種小分子的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是，患者可能將能夠在家里口服，而不需要在醫(yī)院進(jìn)行靜脈注射。”

除了藥物可及性方面的考慮之外，這些作者的實(shí)驗(yàn)顯示，這種小分子藥物改善了實(shí)體瘤腫塊內(nèi)免疫細(xì)胞的激活。

Satchi-Fainaro教授解釋說，“實(shí)體瘤的表面是異質(zhì)性的。如果在實(shí)體瘤的某一特定區(qū)域有較少的血管，抗體將無法進(jìn)入它的內(nèi)部。另一方面，這種小分子會(huì)擴(kuò)散，因此不完全依賴于腫瘤的血管或其高滲透性。我相信，在未來，這種小分子將在市場上銷售，并使免疫療法成為癌癥患者可以負(fù)擔(dān)得起的療法?！?/span>