生物類似藥與創(chuàng)新生物藥研發(fā)有何差異
文章來源：賢集網(wǎng)發(fā)布日期：2022-08-23瀏覽次數(shù)：243 藥學(xué)研究是生物類似藥研發(fā)的第一步，也是關(guān)鍵的一步。生物類似藥與參照藥的藥學(xué)相似性決定了后續(xù)非臨床和臨床試驗的設(shè)計與規(guī)模。今天為大家講解下生物類似藥與創(chuàng)新生物藥研發(fā)有何差異？
生物類似藥與創(chuàng)新生物藥研發(fā)存在以下差異。
風(fēng)險不同
創(chuàng)新生物藥的研發(fā)周期長、投資大，且臨床試驗存在較大的失敗風(fēng)險。由于原研參照藥的藥效、毒理以及臨床數(shù)據(jù)可供參考，生物類似藥研發(fā)的臨床風(fēng)險相對較低，研發(fā)挑戰(zhàn)主要在于實現(xiàn)與原研參照藥的相似性。
化學(xué)、生產(chǎn)和控制的研發(fā)模式與難度不同
創(chuàng)新藥的藥學(xué)研發(fā)過程是漸進和階段性的，相關(guān)質(zhì)量和工藝參數(shù)是基于產(chǎn)品開發(fā)過程中獲得的信息而逐步完善的。而生物類似藥的藥學(xué)參數(shù)是由參照藥確定的，其藥學(xué)研發(fā)采用反向工程模式，除了需滿足生物藥研發(fā)的通用要求外，還需將生物類似藥的理化特征、生物活性和免疫學(xué)特性以及安全有效性控制在與參照藥相似的范圍內(nèi)，化學(xué)、制造與質(zhì)量控制的難度高于創(chuàng)新藥研發(fā)。
藥學(xué)評價側(cè)重點不同
創(chuàng)新藥在臨床試驗階段通常會發(fā)生工藝變更，藥學(xué)研究內(nèi)容可按照臨床試驗進展情況分階段進行，重點關(guān)注影響臨床用藥“基本安全性”的藥學(xué)問題。而生物類似藥的藥學(xué)評價側(cè)重于候選藥與參照藥之間質(zhì)量比對研究的“相似性”，生物類似藥在開展臨床試驗前應(yīng)基本確定生產(chǎn)工藝，并進行充分的結(jié)構(gòu)確證與質(zhì)量研究。
對臨床和非臨床試驗的指導(dǎo)意義不同
生物類似藥與參照藥的藥學(xué)相似性決定了后續(xù)非臨床和臨床試驗的設(shè)計與規(guī)模，在藥學(xué)水平高度相似的前提下可減免后續(xù)非臨床和臨床試驗。而創(chuàng)新藥必須經(jīng)過充分的臨床試驗評估。
主要技術(shù)要求和評價基本原則
現(xiàn)階段的生物技術(shù)藥物，是指以DNA重組技術(shù)為核心研制的蛋白質(zhì)或核酸類藥物。蛋白質(zhì)類生物藥的制備工藝通常采用動物細胞異源表達，其分子量大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、存在多種翻譯后修飾形式，具有的微觀不均一性。以單抗為例，其潛在的修飾位點所形成的變異體約有數(shù)億種，這些修飾變異體在宏觀上又表現(xiàn)為分子大小、電荷、糖譜等多種形式的差異。從某種意義上說，無論參照藥還是候選生物類似藥均為“變異體的集合”，具體由其生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的活性物質(zhì)的分子組成來定義。由于生物藥固有的微觀不均一性和生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性，生物類似藥與參照藥之間，必然存在著某種程度上的差異。實際上，對于參照藥產(chǎn)品本身，工藝參數(shù)的變化、產(chǎn)地和規(guī)模的變更也可能造成產(chǎn)品非關(guān)鍵質(zhì)量屬性的批間差異。工業(yè)界在生物類似藥研發(fā)過程中經(jīng)常會問“生物類似藥究竟要相似到何種程度”，針對這個問題，各個國家和地區(qū)的藥品監(jiān)管機構(gòu)對生物類似藥藥學(xué)研發(fā)和評價進行了詳細規(guī)定。
作為在質(zhì)量、安全性和有效性方面與參照藥具有相似性的治療用生物制品，生物類似藥的研發(fā)不僅需遵循生物藥研發(fā)的一般流程，還需兼顧與參照藥的相似性要求。根據(jù)我國藥品監(jiān)管部門于2015年發(fā)布的《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，生物類似藥研發(fā)需要以比對試驗研究證明其與參照藥的相似性為基礎(chǔ)，支持其安全、有效和質(zhì)量可控。每一階段的比對試驗研究都應(yīng)與參照藥同時進行，并設(shè)立相似的評價方法和標(biāo)準(zhǔn)。藥學(xué)比對試驗研究中應(yīng)選擇足夠的代表性批次進行，并盡可能使用與參照藥一致的、靈敏的、先進的分析技術(shù)和方法，檢測候選生物類似藥與原研藥之間可能存在的差異。生物類似藥藥學(xué)研究的主要技術(shù)要求和評價基本原則包括：
生物類似藥候選藥物的氨基酸序列原則上應(yīng)與參照藥相同
由于參照藥氨基酸序列披露的信息有限以及分析方法有限，曾出現(xiàn)過候選生物類似藥與參照藥的氨基酸序列不一致的情況。在生物類似藥研發(fā)早期，除了調(diào)研專利文獻外，還應(yīng)采用互補的技術(shù)手段對參照藥的氨基酸序列進行表征和確認(rèn)。在無法獲得參照藥氨基酸序列信息的情況下，可以考慮開展測序分析實驗。
生物類似藥的理化性質(zhì)和生物活性需與參照藥相似，任何觀察到的差異都必須充分證明不會影響藥物的臨床療效和安全性
因為生物藥固有的微觀不均一性，不同批次生產(chǎn)的參照藥以及生物類似藥和參照藥之間都不可能做到完全一致，或多或少會存在某些質(zhì)量屬性的波動或差異。根據(jù)可比性、相似性指導(dǎo)原則的要求，需要證明這些質(zhì)量屬性的波動或差異不會影響藥物的臨床療效和安全性。
生物類似藥產(chǎn)品中允許使用與參照藥不同的輔料，但需證明包含的雜質(zhì)和輔料都不會引起藥效和安全性問題
我國藥品監(jiān)管部門的生物類似藥評價指導(dǎo)原則要求進行處方篩選研究，并應(yīng)盡可能與參照藥一致，對不一致的情況應(yīng)有充足的理由。作為專利布局的一部分，參照藥廠家通常會為其制劑申請專利。為了規(guī)避專利，生物類似藥廠家通常會使用不同的處方組成。和化學(xué)藥不同，生物藥對環(huán)境非常敏感，輔料和初級包裝的變化均有可能影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，在選用與參照藥不同的制劑處方時須詳細評估相關(guān)影響。
對于生物類似藥藥學(xué)研究指南，我國和其他國家（地區(qū)）藥監(jiān)機構(gòu)遵循相似的原則和技術(shù)要求，但在操作細則上存在差異
我國藥品監(jiān)管部門、歐洲藥品管理局和美國食品藥品管理局指導(dǎo)的生物類似藥藥學(xué)研發(fā)都遵循“頭對頭”比對研究原則和逐步遞進的研發(fā)次序，有著相似的技術(shù)要求。但在操作細節(jié)上，如參照藥批次的選擇、參照藥的儲存條件、分析方法的選擇標(biāo)準(zhǔn)以及相似性評價方法上存在差異。
我國藥品監(jiān)管法規(guī)框架下的藥學(xué)相似性評價需依照的原則和流程：采用“頭對頭”的比對和逐步遞進的原則證明與參照藥全面相似
比對原則：將生物類似藥與參照藥進行“頭對頭”的質(zhì)量屬性比對分析，以證明生物類似藥與參照藥的相似性，支持其安全、有效和質(zhì)量可控。
一致性原則：采用工藝確定后生產(chǎn)的生物類似藥與相同產(chǎn)地來源的參照藥進行比對。采用與參照藥所用一致的或更靈敏、先進、適用、可靠的方法。
逐步遞進原則：生物類似藥的研發(fā)可采用逐步遞進的次序，分階段證明其與參照藥的相似性，總體上遵循從藥學(xué)、非臨床到臨床的順序遞進原則。在藥學(xué)研究中，應(yīng)在生物類似藥與參照藥氨基酸序列一致的基礎(chǔ)上，開展其他理化屬性、純度、雜質(zhì)直至功能的比對研究。前一階段存在差異或不確定因素的，后續(xù)應(yīng)選擇敏感的技術(shù)方法有針對性地設(shè)計比對試驗，仔細評估其是否會影響產(chǎn)品的安全性及有效性。如理化分析中發(fā)現(xiàn)的翻譯后修飾異質(zhì)體差異，可進一步通過生物功能實驗評估其對安全性和有效性的影響。
全面分析相似評價原則：選用正交、敏感的分析方法對產(chǎn)品的質(zhì)量屬性展開全面分析，并根據(jù)設(shè)立的相似性評價方法判定生物類似藥與參照藥的藥學(xué)相似性。
確認(rèn)生物類似藥與參照藥藥學(xué)水平相似性且生物類似藥包含的雜質(zhì)和輔料都不會引起藥效和安全性問題的情況下，可以減免非臨床動物實驗和臨床試驗。
