研究發(fā)現(xiàn)過敏性鼻炎的加重因子，有望用于治療開發(fā)

花粉癥等過敏性鼻炎有打噴嚏、流鼻涕等抗原刺激后馬上出現(xiàn)的即時(shí)癥狀和鼻塞等數(shù)小時(shí)后出現(xiàn)的遲發(fā)癥狀。對(duì)于遲發(fā)癥狀，藥物很難起作用，會(huì)引起睡眠障礙和勞動(dòng)效率低下等，患者的QOL(生活質(zhì)量)會(huì)大幅下降，因此需要查明其發(fā)病機(jī)制和開發(fā)新的治療方法。在此之前，受到抗原的刺激，肥大細(xì)胞會(huì)釋放組織胺，當(dāng)出現(xiàn)打噴嚏、流鼻涕等急性癥狀后，嗜酸性細(xì)胞和T細(xì)胞等免疫細(xì)胞會(huì)分化、浸潤(rùn)鼻粘膜，這些細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞因子和化因子，引起鼻粘膜的黏液亢進(jìn)和水腫。但是，對(duì)于促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)鼻粘膜的物質(zhì)的研究還沒有充分進(jìn)行。

因此，在這次的研究中，確定了在過敏性鼻炎實(shí)驗(yàn)鼠的鼻腔中檢測(cè)出的高濃度脂質(zhì)，調(diào)查了脂質(zhì)對(duì)鼻炎癥狀的影響及其機(jī)制。

實(shí)驗(yàn)鼠鼻腔中的12-HETE濃度上升

將蛋清白蛋白經(jīng)鼻注射給老鼠5次，可以制作出出現(xiàn)打噴嚏、鼻粘膜黏液亢進(jìn)、鼻粘膜腫脹的過敏性鼻炎。在這只老鼠的鼻粘膜上，與注射蛋白白蛋白的次數(shù)成比例地觀察到肥大細(xì)胞的脫顆粒和免疫細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞以及T細(xì)胞的浸潤(rùn)增加?；厥者@只老鼠的鼻腔液，通過質(zhì)譜分析測(cè)定脂質(zhì)濃度，發(fā)現(xiàn)12-HETE是鼻液中濃度上升快的脂質(zhì)。

ALOX12產(chǎn)生的12-HETE，嗜酸細(xì)胞·T細(xì)胞浸潤(rùn)，鼻炎癥狀等惡化

從免疫組織學(xué)的研究，確認(rèn)被認(rèn)為是12-HETE的合成酶的arachidonate 12-lipoxygenase (ALOX12)在鼻粘膜浸潤(rùn)的嗜酸性粒細(xì)胞中出現(xiàn)。在注射蛋清白蛋白之前使用ALOX12抑制劑，抑制了老鼠鼻涕中的12-HETE的產(chǎn)生，抑制了鼻粘膜黏液的亢進(jìn)。此時(shí)，嗜酸性細(xì)胞和T細(xì)胞向鼻粘膜的浸潤(rùn)也被抑制。研究證實(shí)，在小鼠的鼻腔中加入ALOX12抑制劑，在12-HETE后，被ALOX12抑制劑抑制的蛋白白蛋白誘發(fā)的上述癥狀再次發(fā)生。也就是說(shuō)，在過敏性鼻炎的實(shí)驗(yàn)小鼠體內(nèi)，嗜酸性粒細(xì)胞ALOX12所產(chǎn)生的12-HETE會(huì)引起嗜酸性粒細(xì)胞和T細(xì)胞的進(jìn)一步浸潤(rùn)，從而加重鼻炎癥狀，特別是遲發(fā)癥狀。

激活12-HETE、PPAR-γ信號(hào)，促進(jìn)淋巴結(jié)內(nèi)T細(xì)胞分化

為了調(diào)查這些機(jī)制，評(píng)估鼻腔所屬淋巴結(jié)的免疫細(xì)胞分化狀態(tài)。結(jié)果顯示，在蛋白白蛋白的刺激下，淋巴結(jié)內(nèi)產(chǎn)生IL-4和IL-5等細(xì)胞因子的T細(xì)胞數(shù)量增加，這些細(xì)胞因子是過敏反應(yīng)成立所必需的。研究發(fā)現(xiàn)，ALOX12抑制劑的注射會(huì)抑制這種現(xiàn)象，而12-HETE的追加注射會(huì)解除這種抑制。此外，如果抑制這些T細(xì)胞分化所必需的PPAR-γ信號(hào)，12-HETE的作用就會(huì)消失。也就是說(shuō)，12-HETE具有激活PPAR-γ信號(hào)，促進(jìn)淋巴結(jié)內(nèi)T細(xì)胞分化的作用。為了驗(yàn)證ALOX12抑制劑的治療應(yīng)用，先給老鼠注射蛋白白蛋白，誘發(fā)過敏性鼻炎的癥狀，然后開始注射ALOX12抑制劑。結(jié)果表明，這種措施也能抑制過敏性鼻炎的癥狀和伴隨而來(lái)的嗜酸性粒細(xì)胞向鼻粘膜的浸潤(rùn)等。

抑制12-HETE的產(chǎn)生可能成為新的治療方法

根據(jù)這次的研究結(jié)果，過敏性鼻炎發(fā)病的時(shí)候，鼻粘膜浸潤(rùn)的嗜酸性粒細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生12-HETE，這個(gè)12-HETE會(huì)促進(jìn)T細(xì)胞的分化，使鼻炎癥狀惡化。如果抑制這種產(chǎn)生，就能夠抑制遲發(fā)癥狀。研究小組表示，12-HETE有可能是導(dǎo)致花粉癥等過敏性鼻炎嚴(yán)重化的原因物質(zhì)，這樣的抑制產(chǎn)生有可能成為劃時(shí)代的治療方法。