蛋白酶體抑制劑在多發(fā)性骨髓瘤治療中的心血管毒性

01研究背景

多發(fā)性骨髓瘤是一種以漿細(xì)胞惡性增殖為特征的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。近年來(lái)，隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的加深及新藥研發(fā)的加快，多發(fā)性骨髓瘤的治療取得了長(zhǎng)足進(jìn)步。目前，以卡非佐米、硼替佐米和伊沙佐米為代表的蛋白酶體抑制劑已成為多發(fā)性骨髓瘤治療的藥物之一。然而，蛋白酶體功能對(duì)心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，多項(xiàng)研究表明，蛋白酶體抑制劑與多種心血管毒性密切相關(guān)。

02科研動(dòng)態(tài)

該文章通過(guò)對(duì)大量文獻(xiàn)進(jìn)行匯總分析，旨在總結(jié)多發(fā)性骨髓瘤治療過(guò)程中蛋白酶抑制劑相關(guān)心血管毒性及其機(jī)制。第二臨床醫(yī)學(xué)院本科生鄭屹為該文章第一作者，心臟科黃杉醫(yī)生為該文章共同第一作者，劉彤教授為該文章通訊作者。

蛋白酶抑制劑的使用已被證明可導(dǎo)致高血壓、肺動(dòng)脈高壓、心力衰竭、心律失常、缺血性心臟病和血栓栓塞等多種心血管并發(fā)癥，可干擾多發(fā)性骨髓瘤患者的系統(tǒng)化治療，進(jìn)而影響臨床結(jié)局，降低患者生存質(zhì)量，嚴(yán)重者甚至可成為晚期多發(fā)性骨髓瘤患者非腫瘤死亡的主要原因之一。因此，使用蛋白酶體抑制劑治療多發(fā)性骨髓瘤過(guò)程中有必要密切關(guān)注心血管毒性。

卡非佐米是一種不可逆蛋白酶體抑制劑，其相關(guān)心臟毒性與泛素-蛋白酶體系統(tǒng)有關(guān)。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的長(zhǎng)期抑制可導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)錯(cuò)誤折疊的蛋白積累，影響心肌細(xì)胞功能，進(jìn)而導(dǎo)致心臟毒性。此外，卡非佐米和硼替佐米均被證實(shí)可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而導(dǎo)致心臟毒性。蛋白酶體抑制劑對(duì)內(nèi)皮型一氧化氮合酶的損害同樣可對(duì)心臟產(chǎn)生不利影響。

對(duì)于存在心血管危險(xiǎn)因素的多發(fā)性骨髓瘤患者，在治療開(kāi)始前有必要采取相應(yīng)預(yù)防措施。既往研究表明，減少蛋白酶體抑制劑的劑量有利于減少其非靶效應(yīng)對(duì)心臟的影響。聯(lián)合用藥展現(xiàn)出了良好的預(yù)防作用，相關(guān)研究表明二甲雙胍可在不抑制蛋白酶體抑制劑功能且不發(fā)揮降糖作用的前提下，通過(guò)調(diào)節(jié)自噬及抑制細(xì)胞凋亡而發(fā)揮心臟保護(hù)作用?？ǚ亲裘茁?lián)合血管緊張素II受體拮抗劑劑同樣也被證實(shí)有助于保留多發(fā)性骨髓瘤患者心臟功能。此外，已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，阿普斯特、蘆丁和右雷佐生三種藥物可逆轉(zhuǎn)卡非佐米相關(guān)心臟毒性，未來(lái)仍需進(jìn)一步前瞻性臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)相關(guān)藥物在預(yù)防及逆轉(zhuǎn)蛋白酶體抑制劑相關(guān)心臟毒性中的作用。

蛋白酶體抑制劑對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生蛋白酶體抑制，可通過(guò)多種途徑引起心血管毒性，包括高血壓、肺動(dòng)脈高壓、心力衰竭、心律失常、缺血性心臟病和血栓栓塞。幾種藥物已被證實(shí)能夠預(yù)防和逆轉(zhuǎn)蛋白酶體抑制劑相關(guān)心血管毒性。