高樹(shù)庚教授：NSCLC新輔助免疫治療外科十大關(guān)鍵問(wèn)題

● 目前關(guān)于免疫+化療的III期RCT研究包括KEYNOTE-671、CheckMate77T、IMpower030、AEGEAN、RATIONALE315等研究，大部分研究例如前4項(xiàng)研究均選擇了免疫+化療4周期+術(shù)后維持治療。多數(shù)研究將在2025年公布結(jié)果，將為術(shù)前治療周期數(shù)提供更多證據(jù)支持，具體方案和使用周期也需要大樣本真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)的支持。新輔助免疫+化療的II期研究包括NADIM、AAAQ3153、SAKK16/14、MA-NASCLC-II-006等研究，也多采用2~4周期新輔助治療。新輔助免疫單藥初步探索相關(guān)研究包括CheckMate159、LCMC3、IONESCO等研究，術(shù)前一般采用了2或3周期治療，更多數(shù)據(jù)的公布將為臨床醫(yī)生選擇提供依據(jù)。

● 高樹(shù)庚教授指出，從臨床病例應(yīng)用情況可見(jiàn)，新輔助免疫治療的劑量和周期也需要根據(jù)患者情況而定，不一定治療滿(mǎn)4周期，可根據(jù)緩解情況選擇佳手術(shù)時(shí)機(jī)。

新輔助免疫治療和手術(shù)的間隔時(shí)間與治療方案

● 免疫+化療II期研究的間隔時(shí)間多采用3周左右，免疫+化療III期研究的間隔時(shí)間多在6周以?xún)?nèi)。

● 新輔助免疫治療方案中“去化療”是否可行，也是需要探索的方向。MA-NSCLC-II-006研究是去化療新輔助免疫治療研究，旨在探索卡瑞利珠單抗+阿帕替尼新輔助治療的療效。研究納入可切除的IIA-IIIB期NSCLC患者（III期僅N2），主要病理學(xué)緩解（MPR）率達(dá)到50%以上，研究數(shù)據(jù)尚未正式發(fā)表，研究結(jié)果的公布將為不可耐受化療患者爭(zhēng)取治療和生存機(jī)會(huì)提供證據(jù)。

影像學(xué)緩解

● 中國(guó)研究者在European Journal Of Nuclear Medicine And Molecular Imaging雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究探索了18F-FDG PET-CT預(yù)測(cè)可切除NSCLC患者接受新輔助信迪利單抗達(dá)到MPR的有效性。結(jié)果顯示，18F-FDG PET-CT可作為預(yù)測(cè)MPR的指標(biāo)。36例患者接受2劑信迪利單抗治療，所有患者均行PET-CT評(píng)估并接受切除術(shù)。PERCIST評(píng)估顯示，13例（36.1%）患者達(dá)到部分代謝緩解（PRM），SULmax與原發(fā)腫瘤病理學(xué)退縮正相關(guān)（P=0.036）, 受試者工作特征（ROC）曲線(xiàn)分析顯示，ΔSULmax% 和 ΔSULpeak%具有好區(qū)分能力，設(shè)置閾值后的分析顯示，特異性、敏感性和準(zhǔn)確，曲線(xiàn)下面積（AUC）為1[1]。

● 有研究發(fā)現(xiàn)，新輔助免疫治療期間，原發(fā)腫瘤和淋巴結(jié)殘存活腫瘤比率有較大不同。病理反應(yīng)和影像學(xué)反應(yīng)也可能有較大差異。例如達(dá)到MPR患者在治療前后及大體標(biāo)本下直徑變化并不明顯。

術(shù)中情況

● 高樹(shù)庚教授指出，基于一項(xiàng)回顧性分析數(shù)據(jù)（尚未正式發(fā)表），新輔助免疫治療基本不增加后續(xù)手術(shù)難度，對(duì)后續(xù)手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、淋巴結(jié)清掃情況等無(wú)明顯影響。基于相關(guān)的臨床經(jīng)驗(yàn)，新輔助靶向治療后，即使腫瘤有明顯縮小，手術(shù)難度也相對(duì)較大。后續(xù)仍需要更多探索。

術(shù)后并發(fā)癥

● 免疫相關(guān)術(shù)后并發(fā)癥主要包括肺炎、垂體炎等；非免疫相關(guān)術(shù)后并發(fā)癥主要包括胸腔內(nèi)出血、發(fā)熱、乳糜胸、血壓升高和支氣管胸膜瘺。從整體上看，兩類(lèi)并發(fā)癥臨床均可控。對(duì)于免疫性肺炎，及時(shí)和規(guī)范治療可獲得良好效果。

術(shù)后病理學(xué)緩解率

● 一項(xiàng)me[x]ta分析納入了16項(xiàng)研究988例患者，結(jié)果顯示，與新輔助單藥相比，新輔助免疫+化療明顯改善MPR率（53.3% vs 28.6%）、病理學(xué)完全緩解（pCR）率（28.6% vs 9.9%），而且，嚴(yán)重不良事件和手術(shù)延遲率增加不明顯。此外，PD-L1 TPS≥1%表達(dá)陽(yáng)性比PD-L1陰性患者有更好的病理反應(yīng)[2]。

● 單臂、II期NADIM研究研究納入IIIA期患者，評(píng)估了新輔助納武利尤單抗+化療序貫手術(shù)序貫輔助納武利尤單抗的療效。ITT和PP人群的24個(gè)月PFS率分別為77.1%和87.9%（主要終點(diǎn)）。在接受手術(shù)患者中，MPR率為83%，pCR率達(dá)63%，結(jié)果非常令人振奮?；诖?，后續(xù)研究者由進(jìn)一步開(kāi)展了NADIM II研究。

術(shù)后維持：術(shù)后輔助免疫治療模式分析和設(shè)計(jì)

● 術(shù)后輔助治療模式仍在探索中，治療模式包括免疫單藥維持、免疫+化療、化療及放化療等。

● 目前一般遵循“術(shù)前獲益，術(shù)后繼續(xù)使用，術(shù)前不獲益，術(shù)后調(diào)整方案”的原則

● 目前新輔助治療大多為“夾心餅”式設(shè)計(jì)：術(shù)前免疫+化療4周期，術(shù)后免疫單藥維持1年。

● 高樹(shù)庚教授指出，臨床實(shí)踐中，基于RCT試驗(yàn)設(shè)計(jì)和遵循指南的同時(shí)，應(yīng)盡力做到每例患者的個(gè)體化治療是臨床醫(yī)生的職責(zé)和初衷。

新輔助治療的長(zhǎng)期生存

● 單臂I期CheckMate-159是新輔助免疫治療試驗(yàn)，納入I-IIIA期可切除NSCLC患者，結(jié)果發(fā)表于NEJM雜志，MPR率為45%，今年2月在Clinical Cancer Research雜志公布5年結(jié)果，5年OS率為80%，MPR率和pCR率分別為45%和10%[3]。

● 赫捷院士牽頭開(kāi)展一項(xiàng)Ib期研究于2022年在JTO雜志公布長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果，新輔助信迪利單抗后接受R0切除患者的3年OS率和3年DFS率分別為88.5%和75%，PD-L1陽(yáng)性組患者3年OS率和3年DFS率分別為95.5%和81.8%[4]。

● 新輔助免疫治療III期CheckMate 816研究在2021年AACR年會(huì)公布結(jié)果，與單用化療相比，IB-IIIA期可切除NSCLC患者術(shù)前接受3周期的納武利尤單抗+化療治療，可改善腫瘤pCR，納武利尤單抗+化療和化療組的pCR率分別為24%和2.2%（OR=13.94）。2023 ELCC大會(huì)，該研究更新3年長(zhǎng)期結(jié)果，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為41.4個(gè)月，與化療組相比，納武利尤單抗+化療可觀(guān)察到持續(xù)的EFS獲益（HR=0.68；95%CI，0.49~0.93），聯(lián)合組和化療組的中位EFS分別為未達(dá)到和21.1個(gè)月（HR=0.68），3年EFS率分別為57%和43%，兩組中位OS均未達(dá)到，3年OS率分別為78%和64%。值得注意的是，既往和更新亞組分析均顯示，與鱗癌相比，非鱗癌獲益更明顯。

● AEGEAN研究和KEYONTE-671研究也得到較好結(jié)果，將在不久的腫瘤學(xué)會(huì)議上公布結(jié)果。

NSCLC新輔助免疫治療國(guó)際專(zhuān)家共識(shí)

2021年發(fā)表在Translational Lung Cancer Research雜志上關(guān)于“NSCLC新輔助免疫治療國(guó)際專(zhuān)家共識(shí)”指出：

● 可切除IB-IIIA期NSCLC患者可考慮術(shù)前使用新輔助免疫治療聯(lián)合含鉑雙藥化療或新輔助單藥免疫治療。

● 新輔助免疫治療暫無(wú)明確預(yù)測(cè)作用的療效標(biāo)志物，無(wú)須基于標(biāo)志物指導(dǎo)用藥，但具有EGFR敏感突變/ALK融合等療效負(fù)性因素時(shí)須慎重使用。

● 新輔助免疫治療使用2-4周期，每2周期復(fù)查評(píng)估以制定后續(xù)治療計(jì)劃。

● 有條件的患者，術(shù)前優(yōu)選PET-CT評(píng)估新輔助免疫治療獲益，可結(jié)合腫瘤標(biāo)志物或ctDNA負(fù)荷監(jiān)測(cè)進(jìn)行評(píng)估。

● 末次新輔助免疫治療結(jié)束4-6周后可進(jìn)行手術(shù)治療。

● 暫無(wú)證據(jù)顯示新輔助免疫治療影響手術(shù)操作及安全性，但須提防罕見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)。

● 新輔助免疫治療后非進(jìn)展患者，術(shù)后可繼續(xù)維持免疫治療至1年。

● 不可切除局部晚期NSCLC可考慮嘗試免疫治療和/或化療誘導(dǎo)，降期后重新評(píng)估手術(shù)可能性。

結(jié)語(yǔ)

●  II-IIIA期肺癌患者異質(zhì)性大，數(shù)量多，治療模式多樣，極具挑戰(zhàn)性和探索價(jià)值。

●  近期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，新輔助免疫治療給患者生存帶來(lái)極大獲益，很可能改變既有的綜合治療格局。

●  新輔助免疫治療相關(guān)外科問(wèn)題尚在探索中，手術(shù)難度和術(shù)后井發(fā)癥的問(wèn)題不容忽視，國(guó)術(shù)期免疫治療方案尚無(wú)明確規(guī)范，應(yīng)結(jié)合患者情況進(jìn)行個(gè)體化治療。