近日，Jubilant Therapeutics Inc發(fā)表其在研藥物JBI-589研究報告。數(shù)據(jù)顯示，高選擇性、非競爭性的口服精氨酸脫氨酶4（PAD4）抑制劑在兩種類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的動物模型中顯示出明顯療效。相關(guān)的體外研究證實，PAD4的抑制作用通過抑制NETosis而實現(xiàn)，NETosis是許多自身免疫性疾病形成的一個基本病理生理機制。這項研究與PAD4靶點研究的先驅(qū)，波士頓兒童醫(yī)院的Denisa Wagner教授合作進行，相關(guān)論文發(fā)表于權(quán)威期刊scientific reports。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是的自身免疫性疾病，與編碼人類PAD4蛋白的基因PADI4有關(guān)。全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）顯示了亞洲人群中PADI4單核苷酸多態(tài)性與RA之間的關(guān)系，與歐洲人群一致。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是以慢性、以炎性滑膜炎為主的系統(tǒng)性疾病。其特征是手、足小關(guān)節(jié)的多關(guān)節(jié)、對稱性、侵襲性關(guān)節(jié)炎癥，經(jīng)常伴有關(guān)節(jié)外器官受累及血清類風(fēng)濕因子陽性，可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能喪失?；颊哂捎诜眉に貢r間過長等，可致患者機體免疫功能低下，出現(xiàn)一些并發(fā)癥。因此需要開發(fā)針對風(fēng)濕患者的新型療法。
JBI-589是一種具有高PAD4異構(gòu)體選擇性的非共價PAD4抑制劑。PAD4由嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞表達，并且是具有典型核定位序列的同工酶。PAD4對細胞增殖和細胞因子產(chǎn)生在內(nèi)的細胞過程有多種影響。此外，PAD4通過瓜氨酸化組蛋白，導(dǎo)致染色質(zhì)的解聚，在釋放中性粒細胞外誘捕網(wǎng)（NETs）方面起著關(guān)鍵作用。遺傳研究表明PAD4與自身免疫性疾病之間的關(guān)系。
截至今日，已有充分的證據(jù)表明PAD4可能是多種自身免疫性疾病和癌癥的有希望的靶標(biāo)。然而，到目前為止，還沒有PAD4抑制劑被批準用于人類，因此進一步努力開發(fā)具有適當(dāng)吸收、分布、代謝和排泄（ADME）特性、安全性和有效性的PAD4抑制劑對于治療多種人類疾病將非常有價值。
本次發(fā)表的數(shù)據(jù)表明，JBI-589具有出色的ADME特性，在小鼠體內(nèi)具有口服生物利用度。小鼠靜脈內(nèi)（IV）和口服（PO）藥代動力學(xué)研究表明，其半衰期分別為8.0小時和6.3小時；在小鼠模型中，連續(xù)7天每天兩次口服50 mg/kg的JBI-589，一次給藥后四小時，分離出小鼠中性粒細胞，然后進行NET形成測定。與對照相比，JBI-589降低了 H4Cit陽性率和NET形成；此外，在粒細胞集落刺激因子（G-CSF）修飾C57/Bl6J小鼠膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（CIA）模型和DBA/1小鼠標(biāo)準CIA模型中，50 mg/kg（PO，BID）劑量的JBI-589 預(yù)防性治療在第45天降低了小鼠臨床評分，減輕了關(guān)節(jié)炎癥狀的發(fā)展，減少關(guān)節(jié)炎癥、血管翳形成和骨侵蝕。
Jubilant Therapeutics首席科學(xué)官Luca Rastelli博士評論："我們正在評估我們幾種選擇性的口服PAD4抑制劑，用于治療自身免疫性疾病和癌癥。以前對PAD4活性和瓜氨酸蛋白的研究表明，這一靶點與自身免疫性疾病的發(fā)生有關(guān)，因此，開發(fā)選擇性的、口服的PAD4抑制劑對患者來說是一個有價值的選擇。這篇論文的結(jié)果顯示，由RA導(dǎo)致的骨骼和肌腱損傷都得到了實質(zhì)性的改善。本研究還證實了建立在早期PAD4抑制研究基礎(chǔ)上的潛在作用機制。我們現(xiàn)在正計劃選擇一個領(lǐng)先的PAD4抑制劑候選藥物，并將其推進到IND啟用研究。”
