通過蛋白質(zhì)組學(xué)分析確定晚年癡呆風(fēng)險(xiǎn)的蛋白質(zhì)標(biāo)志物

阿爾茨海默病(AD)的病理變化早于認(rèn)知功能缺陷的發(fā)生數(shù)十年，但研究人員對(duì)其了解并不透徹。在新的研究中，Walker及其同事利用蛋白質(zhì)組學(xué)和基因組學(xué)對(duì)中年成人隊(duì)列進(jìn)行了縱向隨訪，并確定了可增加25年后癡呆風(fēng)險(xiǎn)的通路特異性血漿蛋白。這些蛋白的信號(hào)通路特征是在癡呆發(fā)病前10年左右的早期臨床前階段失調(diào)的免疫信號(hào)和蛋白穩(wěn)態(tài)，以及異常的凝血和補(bǔ)體信號(hào)。這項(xiàng)研究表明，不同的生物學(xué)機(jī)制可能與AD的早期和晚期臨床前階段相關(guān)。

實(shí)驗(yàn)過程：

使用大規(guī)模蛋白質(zhì)組學(xué)平臺(tái)在10981名中年人中研究了4877種血漿蛋白質(zhì)與25年癡呆風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。發(fā)現(xiàn)了32種與癡呆相關(guān)的血漿蛋白，它們參與了蛋白穩(wěn)態(tài)、免疫、突觸功能和細(xì)胞外基質(zhì)組織。

然后，研究人員在兩個(gè)獨(dú)立隊(duì)列中重復(fù)了其中15種蛋白質(zhì)與臨床相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)。證明了這32個(gè)癡呆相關(guān)蛋白中的12個(gè)與AD、神經(jīng)變性或神經(jīng)炎癥的腦脊液(CSF)生物標(biāo)志物相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)：

分析發(fā)現(xiàn)這些候選蛋白標(biāo)志物中的8個(gè)在AD患者的人類死后腦組織中異常表達(dá)，盡管一些與癡呆風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性強(qiáng)的蛋白，如GDF15，在這些腦組織樣本中未檢測(cè)到。通過網(wǎng)絡(luò)分析，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)與癡呆風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的蛋白質(zhì)標(biāo)簽，其特征是在癡呆發(fā)病前20年到中年的成年人中，特異性免疫和蛋白酶穩(wěn)態(tài)/自噬通路的失調(diào)，以及在癡呆發(fā)病前10年到癡呆發(fā)病前的凝血和補(bǔ)體信號(hào)異常。雙向雙樣本孟德爾隨機(jī)化遺傳學(xué)驗(yàn)證了研究人員的9個(gè)候選蛋白作為中年AD的標(biāo)志物，并推斷了SERPINA3在AD發(fā)病機(jī)制中的因果關(guān)系。