新型納米藥物遞送系統(tǒng)，用于治療耐藥胰腺癌

胰腺癌是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，預(yù)后不佳，多數(shù)患者確診時已是晚期，錯過手術(shù)治療機會。以吉西他濱為一線藥物的化療是晚期胰腺癌的主要治療方法，但由于藥物的副作用及耐藥性產(chǎn)生，化療效果常受到限制。因此，迫切需要開發(fā)創(chuàng)新治療策略以改善耐藥胰腺癌患者的預(yù)后。

聲動力治療（Sonodynamic Therapy，SDT）是一種利用超聲波和特定聲敏藥物相互作用來治療疾病的新型治療方法，它通過超聲波激發(fā)聲敏劑釋放活性氧，從而破壞病變組織，因其具有優(yōu)異的組織穿透性，作為深部腫瘤的治療具有很大的潛力。良好的藥物遞送系統(tǒng)有利于改善聲敏藥物缺乏腫瘤靶向性的問題，提高SDT療效，減少可能導(dǎo)致的附帶損傷。

該研究報道了一種新型載藥納米籠——MOFs@COF，可特異結(jié)合NRP2受體靶向聚集于胰腺癌組織，通過聲動力效應(yīng)產(chǎn)生單態(tài)氧破壞腫瘤細胞線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)從而誘導(dǎo)自噬依賴性鐵死亡，并增加胰腺癌細胞對吉西他濱的敏感性，可望為耐藥腫瘤的靶向治療提供一種新思路。

近年來，金屬有機框架（MOFs）已經(jīng)成為很有前景的藥物載體材料。相比于傳統(tǒng)的無機載體，MOFs良好的生物可降解性減輕了對其潛在毒性的擔(dān)憂。但MOFs相對較差的親水性會影響藥物在體內(nèi)的傳遞和釋放。研究團隊將共價有機框架（COF）作為殼層，增加其親水性的同時減少藥物泄漏，并可在弱酸性環(huán)境中實現(xiàn)藥物的pH觸發(fā)釋放。此外，COF的親水性孔道環(huán)境有利于保持蛋白質(zhì)的原生構(gòu)象，使其成為偶聯(lián)抗體的理想選擇。

NRP2是一種廣泛存在于腫瘤細胞表面的受體，在腫瘤細胞的生長、遷移、侵襲和血管生成中起著至關(guān)重要的作用，被認為是一個潛在的腫瘤治療靶點。課題組前期成功制備了一種抗NRP2的單克隆抗體（NRP2 mAb），可特異性地結(jié)合到胰腺導(dǎo)管腺癌細胞。通過將NRP2 mAb偶聯(lián)到納米載體表面，可提高其腫瘤靶向性，使藥物遞送系統(tǒng)能夠快速到達腫瘤部位。

基于此，研究團隊制備了一種新型的腫瘤靶向藥物遞送系統(tǒng)，命名為GEM-DVDMS@MOFs@COF-NRP2（簡稱GDMCN2），用于吉西他濱耐藥性胰腺癌的治療。

GDMCN2是一種納米籠狀結(jié)構(gòu)，納米籠內(nèi)核由MOFs包載聲敏藥物DVDMS和吉西他濱GEM組成，外殼包封親水性COF，表面修飾NRP2 mAb。GDMCN2納米籠靶向結(jié)合胰腺癌細胞表面NRP2受體后，促進其內(nèi)吞進入腫瘤細胞，在酸性微環(huán)境中納米籠降解釋放出DVDMS和GEM。在超聲波輻照下，DVDMS發(fā)生聲動力反應(yīng)產(chǎn)生活性氧（ROS）。大量的ROS損傷線粒體，使線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（MPTP）開放，過載的Ca2+釋放到細胞質(zhì)，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激。

隨后，微管關(guān)聯(lián)蛋白（LC3）被活化LC3-II增加，促進溶酶體自噬，并通過核受體共激活因子4（NCOA4）的上調(diào)和谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）的下調(diào)誘導(dǎo)了自噬依賴性鐵死亡的發(fā)生。同時，ROS的釋放導(dǎo)致DNA損傷增加，有利于吉西他濱發(fā)揮抗腫瘤作用，進一步抑制腫瘤細胞增殖，一定程度克服了吉西他濱耐藥性，提高了胰腺癌對化療藥物的敏感性。

此外，這種新型藥物遞送系統(tǒng)實現(xiàn)了藥物在腫瘤部位的靶向精遞送，減少藥物副作用，增加了生物安全性。該治療策略有望為吉西他濱耐藥性胰腺癌提供一種高效治療方法，具有良好的臨床應(yīng)用前景。