揭示二甲雙胍抗焦慮的神經(jīng)機制

焦慮癥是常見的精神疾病之一，全球約有1/9的人患病。2022年，我國患病率達7.57%。焦慮癥的病理機制十分復(fù)雜，遺傳因素、表觀遺傳和環(huán)境因素都可能導(dǎo)致焦慮癥的發(fā)生?，F(xiàn)今對于焦慮癥的治療主要依靠心理治療和藥物治療，然而心理治療對半數(shù)以上患者無效，藥物治療也存在起效慢、藥效滯后以及耐藥等多種問題。深入研究焦慮癥的發(fā)病機制，尋找可靠的藥物靶點以及安全有效的治療藥物至關(guān)重要。

AMPK是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，是真核細胞中一個重要的能量代謝感受器，在真核生物中高度保守。研究發(fā)現(xiàn)，AMPK的活性與小鼠的焦慮狀態(tài)有關(guān)。AMPK的經(jīng)典激活劑二甲雙胍是臨床一線抗糖尿病藥物，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍具有調(diào)節(jié)情緒潛力作用，但具體調(diào)控機制仍待挖掘。

該研究揭示了抗糖尿病的一線藥物——二甲雙胍調(diào)控AMPK活性，增強腦內(nèi)GABA能中間神經(jīng)元活動，從而產(chǎn)生抗焦慮作用的神經(jīng)機制。

該研究基于社交應(yīng)激誘導(dǎo)的小鼠焦慮模型，發(fā)現(xiàn)了小鼠腦內(nèi)AMPK活性變化，隨后通過轉(zhuǎn)基因敲除技術(shù)，分別在小鼠全腦、內(nèi)側(cè)前額葉（mPFC）以及GABA能神經(jīng)元上敲除AMPK，發(fā)現(xiàn)敲除小鼠均表現(xiàn)出的焦慮樣行為。通過誘導(dǎo)AMPK過表達的基因操縱手段以及二甲雙胍激活AMPK的化學(xué)干預(yù)手段，均可以緩解社交應(yīng)激誘導(dǎo)的小鼠焦慮表型，并且mPFC區(qū)域AMPK的敲除可以阻斷二甲雙胍的抗焦慮作用。

上述實驗結(jié)果，驗證了AMPK對焦慮行為的調(diào)節(jié)作用，并且揭示了二甲雙胍的抗焦慮作用依賴于腦內(nèi)AMPK的激活。 此外，研究團隊通過腦片電生理技術(shù)，分別記錄了應(yīng)激模型和轉(zhuǎn)基因模型下的神經(jīng)突觸傳遞變化和神經(jīng)元放電變化，在體內(nèi)外驗證了二甲雙胍對神經(jīng)元的調(diào)控作用依賴于AMPK，同時發(fā)現(xiàn)了AMPK對GABA能中間神經(jīng)元放電的獨特調(diào)控作用。該研究結(jié)果揭示了二甲雙胍對神經(jīng)元的調(diào)節(jié)作用，并且拓展了能量代謝感受器AMPK在神經(jīng)元上的功能研究。

揭示抗糖尿病一線藥物——二甲雙胍調(diào)控AMPK活性，增強腦內(nèi)GABA能中間神經(jīng)元活動，從而產(chǎn)生抗焦慮作用的神經(jīng)機制 綜上所述，該研究 在焦慮模型上揭示了二甲雙胍抗焦慮的作用機制 ，深入考察了能量代謝感受器AMPK對GABA能神經(jīng)元和焦慮行為的調(diào)節(jié)作用，為AMPK調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動和焦慮提供了直接的證據(jù)及機制研究，提示了能量代謝可能參與調(diào)控神經(jīng)元功能及焦慮的發(fā)生，為抗焦慮藥物研發(fā)提供新的理論依據(jù)和潛在新方向。