焦慮障礙基因組學研究取得重要進展

據(jù)介紹，焦慮癥是常見的精神障礙之一，其特征是持續(xù)的、過度的焦慮和擔憂。高患病率、高共病率和病程持久化使世界衛(wèi)生組織（WHO）將焦慮癥列為第九大與健康相關的致殘因素。焦慮癥具有中等的遺傳力（30%-50%），表明遺傳因素在其發(fā)病中具有重要作用。然而，目前我們對焦慮癥的遺傳基礎知之甚少，其遺傳風險因素在很大程度上仍不為人所知。事實上，目前僅僅只有少數(shù)幾個焦慮癥的風險基因被報道，嚴重阻礙了焦慮癥的致病機理解析及潛在治療藥物的研發(fā)。    

為了鑒別與焦慮癥相關的風險變異和基因，羅雄劍課題組開展了一項大規(guī)模全基因組關聯(lián)薈萃分析。通過利用74,973例病例和400,243例對照進行遺傳分析，一共鑒定到14個達到全基因組范圍內水平的風險基因座，其中10個風險基因座為本研究首報道。這些新發(fā)現(xiàn)的風險基因座位于CNTNAP5、MAP2、RAB9BP1、BTN1A1、PRR16、PCLO、PTPRD、FARP1、CDH2和RAB27B基因附近。

在遺傳學結果的基礎上，該研究進一步開展了功能基因組學研究和遺傳精細定位（Fine-mapping）分析，從風險基因座中鑒別到系列具有生物學功能的潛在致病變異。同時，該研究還開展了系列多組學整合研究進行風險基因鑒定。轉錄組范圍內的關聯(lián)研究（TWAS）、表達數(shù)量性狀基因座（eQTL）分析及共定位分析（Co-localization）鑒定到在焦慮癥發(fā)生中具有重要作用的風險基因，包括RAB27B，CTNND1和AREL1等。進一步的蛋白組范圍內的關聯(lián)研究（PWAS）表明遺傳風險變異可能通過調控RAB27B和CTNND1等蛋白表達介導焦慮障礙風險。通過對上述來自于不同層面的組學數(shù)據(jù)的系統(tǒng)整合分析，該研究鑒定到了多個在焦慮癥發(fā)生中具有重要作用的風險基因，包括RAB27B和CTNND1等。該研究對重要候選基因Ctnnd1（與人類CTNND1的大鼠同源基因）開展了動物實驗以驗證基于人類遺傳研究發(fā)現(xiàn)的結果。動物模型結果表明Ctnnd1基因敲低影響了樹突棘密度并導致小鼠出現(xiàn)焦慮樣行為，揭示了CTNND1在焦慮癥中的潛在作用，支持基于人類遺傳學的發(fā)現(xiàn)。該項研究確定了新的焦慮障礙風險位點，并鑒定到了潛在的致病變異和基因，為理解焦慮障礙的遺傳結構及潛在治療靶點提供了重要見解。