日本國立精神·神經(jīng)醫(yī)療研究中心（NCNP）于2023年10月31日宣布，腦內(nèi)硫化氫和多硫化物通過控制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，與記憶形成有關，其不足會誘發(fā)精神分裂癥行為。
該研究由該中心精神保健研究所精神藥理研究部、山口東京理科大學藥學部、武藏野大學藥學部、大阪大學醫(yī)學部、東京大學醫(yī)科學研究所、理化學研究所等共同研究小組進行。研究成果刊登在《Scientific Reports》在線版上。
H2S/H2Sn的神經(jīng)遞質(zhì)釋放控制和生產(chǎn)酶與精神疾病樣行為有關嗎？
據(jù)悉，硫化氫（H2S）在生物體內(nèi)生物合成，具有調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞、細胞保護、抗炎等各種活性。腦中主要由3巰基丙酮酸硫轉(zhuǎn)移酶（3MST）生物合成，多硫化物（H2Sn，n>2）也由該酶生物合成。作為H2Sn靶分子的transient receptor potential ankyrin 1（TRPA1）通道，被報道與記憶形成有關。
但是，到目前為止，還沒有關于H2S和H2Sn控制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，以及生產(chǎn)這些的酶和目標分子與記憶形成和精神疾病行為相關的研究。因此，研究小組使用H2S和H2Sn的生產(chǎn)酶和目標分子缺失的動物進行了研究。
在腦細胞和小白鼠中，生理濃度H2S和H2Sn的情況下會釋放GABA
迄今為止，已知毒性水平的H2S會減少腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)量，但在生物體內(nèi)水平的作用尚不清楚。這次，在培養(yǎng)液中漂浮的腦細胞中，通過生理濃度的H2S和H2Sn，釋放出抑制性傳遞物質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）。
此外，使用成體大鼠，通過微透析進行了研究。在該方法中，由于給藥局部（埋入腦中的探針的出口）的H2S/H2Sn濃度為注入口濃度的1/50以下，因此以生理濃度的50倍以上研究了給藥濃度。結果，GABA、谷氨酰胺、D-絲氨酸等的釋放增加。
記憶形成需要生物合成H2S和H2Sn的“3MST”和目標分子“TRPA1”通道
接下來，關于記憶形成，研究了3MST和TRPA1通道對被認為是記憶形成模型的海馬長期增強（LTP）的影響。3MST缺失的大鼠海馬切片標本沒有誘導LTP，通過補充H2S2恢復了LTP誘導。這表明LTP的誘導需要3MST的生物合成產(chǎn)物H2S2。而TRPA1通道缺失的大鼠海馬沒有誘導LTP，即使補充H2S2也沒有誘導LTP。這表明H2S2的目標是TRPA1通道。
3MST/TRPA1通道缺損小鼠也未誘導LTP，H2S2補充也未誘導LTP，通過D-絲氨酸補充誘導LTP。這些結果表明，在存儲形成中需要生物合成H2S或H2S2的3MST及其靶分子TRPA1通道。
H2S/H2S2不足引起精神分裂癥樣行為的可能性
谷氨酸類神經(jīng)和GABA類神經(jīng)平衡紊亂被認為與精神分裂癥的病態(tài)生理有關。D-絲氨酸濃度受GABA受體控制，將L-絲氨酸轉(zhuǎn)化為D-絲氨酸的絲氨酸酶與精神分裂癥脆弱性有關。已知在幼年期通過MK-801等NMDA受體拮抗劑給藥，在青年期出現(xiàn)認知功能下降和過度活動等精神分裂癥樣癥狀。在3MST缺損大鼠中，H2S和H2S2的生物合成降低，谷氨酸和D-絲氨酸的釋放也降低，因此可以認為從幼年期開始NMDA受體的活動被抑制。
因此，對3MST缺損大鼠和TRPA1通道缺損大鼠給予MK-801，將過度活動與野生型大鼠進行比較。通過給予MK-801，所有大鼠均出現(xiàn)過活動，但在3MST缺損大鼠中，與野生型相比，明顯亢進。結果表明，H2S/H2S2不足引起精神分裂癥樣行為。
綜上所述，通過3MST生物合成的H2S/H2Sn使神經(jīng)遞質(zhì)釋放亢進，進而激活靶分子TRPA1受體，從而與記憶形成有關，另一方面，認為其不足與精神分裂癥樣行為有關。
期待有助于精神分裂癥的診斷和治療
到目前為止，我們只知道H2S/H2Sn引起的神經(jīng)傳導亢進，該研究發(fā)現(xiàn)，H2S/H2Sn控制神經(jīng)傳導物質(zhì)的釋放。
研究小組表示：“H2S/H2Sn與記憶的形成有關，而且H2S/H2Sn的不足與精神分裂癥行為有關，這將成為精神分裂癥等精神疾病診斷和治療的切入點?！?/span>
