肝脂肪變性對慢乙肝的雙重影響：免疫應(yīng)答增強與病毒變異增加

近年來，代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD）與慢性乙型肝炎（CHB）的共病逐漸引起了廣泛關(guān)注。這種共病不僅在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，還可能對CHB的病程、HBV病毒變異以及宿主的免疫應(yīng)答產(chǎn)生復(fù)雜的影響。近日，加拿大研究團隊在Journal of Viral Hepatitis發(fā)表的新研究表明，合并MASLD的CHB患者的生物標(biāo)志物，包括HBsAg、乙肝病毒核酸相關(guān)抗原（NRAg）水平降低，HBV的基因多樣性增加，HBV特異性免疫應(yīng)答上調(diào)。

研究方法

本研究為一項多中心、前瞻性、橫斷面隊列研究，納入未經(jīng)治療的CHB患者（n = 53），根據(jù)是否合并MASLD進行分組，并招募HBsAg陰性MASLD患者（n = 12）和HBsAg陰性接種過乙肝疫苗的健康志愿者（n = 7）進行免疫測定對照。

所有CHB患者均接受詳細的臨床評估和實驗室檢查，包括FibroScan®評估的控制衰減參數(shù)（CAP）值及肝臟硬度測量（LSM）、HBV DNA定量檢測、HBeAg/HBeAb水平及qHBsAg測定等，并測定包括乙肝病毒核酸相關(guān)抗原（NRAg）和定量AHBc（qAHBc）在內(nèi)的新型HBV標(biāo)志物，以及包括IL-1β、IFN-γ、TNF-α在內(nèi)的細胞因子，以探討MASLD對HBV的生物學(xué)行為及CHB患者免疫應(yīng)答的潛在影響。

研究使用NCBI BLAST和HBV基因分型工具確定HBV基因型，并采用下一代測序技術(shù)（NGS）對患者血清中的HBV基因組進行了全面測序，以分析基因組多樣性。

研究結(jié)果

1. 基線特征

本研究共納入53名未接受治療的CHB患者，中位年齡45歲，35%為女性，多數(shù)患者為HBeAg陰性（94%）?；颊咂骄鵅MI為28.2 kg/m2，20%患有糖尿病，24%患有高血壓，35%患有血脂異常。中位ALT升高約為正常值上限的1.5倍，LSM表明肝纖維化程度整體較輕（0-1期），CAP值則表明肝臟脂肪變性程度為中至重度。

2. 合并代謝功能障礙的慢乙肝患者HBV血清學(xué)標(biāo)志物降低，HBV S基因多樣性增加

研究發(fā)現(xiàn)，與沒有代謝風(fēng)險因素的CHB患者相比，合并代謝綜合征（MetS）、血脂異常、高血壓和/或糖尿病的患者血清中qHBsAg和NRAg水平降低。此外，HBV S基因的多樣性在合并MetS或糖尿病的患者中增加。

3. 合并MASLD的慢乙肝患者HBV基因組多樣性更高

HBV復(fù)制過程易出錯，在抗病毒免疫壓力（如MASLD相關(guān)的代謝異常和炎癥狀態(tài)）下，HBV S和C基因區(qū)域內(nèi)可能發(fā)生突變和病毒進化。本研究發(fā)現(xiàn)，在合并中至重度肝脂肪變性（CAP > 280 dB/m）的CHB患者中，與免疫逃逸表型相關(guān)的HBV S基因突變（如P127L/T、M133L/I/T等）和與HBeAg抑制和晚期肝病相關(guān)的HBV C基因突變（如E77Q、A80I/V/L和L116I）頻率更高，與HBeAg表達抑制相關(guān)的G1896A突變頻率同樣更高。研究還發(fā)現(xiàn)，qHBsAg水平與HBV S基因多樣性、HBV DNA水平與HBV S或C基因多樣性之間均存在正線性關(guān)系，這一發(fā)現(xiàn)與病毒進化動態(tài)一致，即更高的復(fù)制率與更多樣化的準(zhǔn)種發(fā)展相關(guān)。

4. 合并MASLD的慢乙肝患者Th1細胞因子及促炎細胞因子水平升高

通過測量13種細胞因子和趨化因子，研究表明，合并嚴(yán)重肝脂肪變性（CAP > 280 dB/m）的CHB患者中，IL-8和MCP-1水平升高；而合并糖尿病的CHB患者則表現(xiàn)出較高的IL-8和IFN-γ水平；在BMI > 30且存在中心性肥胖的CHB患者中，IL-10和TNF-α水平也升高。除此之外，與單純MASLD患者和健康志愿者相比，合并輕度（CAP < 280 dB/m）和重度脂肪變性（CAP > 280 dB/m）的CHB患者的Th1細胞因子IFN-γ及促炎細胞因子（如IL-1β、IL-12p70 和 GM-CSF）的水平升高。

5. 合并MASLD的慢乙肝患者的HBV特異性IFN-γ T細胞應(yīng)答增強

研究進一步對比了合并和不合并嚴(yán)重肝脂肪變性（CAP > 280 dB/m）的CHB患者、單純MASLD患者以及健康的HBV疫苗接種者對重組HBsAg和HBcAg的體外HBV特異性免疫應(yīng)答。結(jié)果顯示，合并嚴(yán)重肝脂肪變性的CHB患者的HBV特異性IFN-γ T細胞應(yīng)答高于其他組。此外，僅在CHB患者中觀察到了HBcAg特異性T細胞應(yīng)答。

肝霖君有話說

隨著MASLD與CHB共病人群的擴大，已有較多臨床研究和薈萃分析針對MASLD在CHB進展以及抗病毒治療中產(chǎn)生的影響進行了探討（，本研究則以分子、病毒學(xué)和免疫學(xué)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，對肝脂肪變性與HBV基因組變化、全身炎癥和宿主抗病毒特異性免疫應(yīng)答之間的關(guān)聯(lián)提出了見解。研究發(fā)現(xiàn)，合并MASLD的CHB患者HBV基因多樣性增加，特異性免疫應(yīng)答也有所增強，這一發(fā)現(xiàn)有助于從機制上理解MASLD和HBV感染之間的生物相互作用。臨床上識別并理解CHB患者中MASLD的存在及其潛在影響至關(guān)重要。尤其是在制定治療策略時，需考慮MASLD可能帶來的挑戰(zhàn)，可能需要結(jié)合代謝管理措施與抗病毒治療來應(yīng)對這一復(fù)雜的共病情況，以期改善患者的長期預(yù)后。