肝癌治療干預(yù)的新途徑
文章來源：360國際醫(yī)療網(wǎng)發(fā)布日期：2024-09-14瀏覽次數(shù)：21 本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子SIX1通過乳腺癌擴(kuò)增的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶1 (AIB1)和賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶7 (HBO1/KAT7)直接增加DNL相關(guān)基因的表達(dá)，從而促進(jìn)脂肪生成。SIX1的表達(dá)受胰島素/lncRNA DGUOK-AS1/microRNA-145-5p軸的調(diào)控，也調(diào)控DNL相關(guān)基因的表達(dá)和DNL。DGUOK-AS1/microRNA-145-5p/SIX1軸在體內(nèi)外調(diào)控肝癌細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。在肝癌患者中，SIX1表達(dá)與DGUOK-AS1、SCD1表達(dá)呈正相關(guān)，與微小RNA -145-5p表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。DGUOK-AS1是預(yù)測預(yù)后的良好指標(biāo)。因此，DGUOK-AS1/microRNA-145-5p/SIX1軸和DNL與腫瘤生長和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，可能成為肝癌治療干預(yù)的途徑。
背景知識
脂肪新生(De novo lipogenesis, DNL)是一種復(fù)雜且高度調(diào)控的代謝途徑。DNL將碳水化合物轉(zhuǎn)化為脂肪酸，用于合成甘油三酯(TGs)和膽固醇，這些脂肪酸被酯化并儲存在脂滴(LDs)中。脂肪生成途徑的失調(diào)與多種代謝異常相關(guān)，如肥胖、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和代謝綜合征。此外，增加的新生脂肪生成被認(rèn)為是癌癥發(fā)展的一個關(guān)鍵因素，靶向DNL的癌癥治療藥物正在開發(fā)中。DNL包括一系列協(xié)調(diào)的酶促反應(yīng)。脂肪生成酶(包括ACLY、ACC1、FASN和SCD1)的過表達(dá)已在許多類型的癌癥中被廣泛證實(shí)，并且與癌癥患者的不良臨床結(jié)局相關(guān)。
轉(zhuǎn)錄因子在DNL的調(diào)控中起直接作用。轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c (SREBP-1c)、碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(ChREBP)、上游刺激因子(USFs)、肝X受體(LXRs)和過氧化物酶體增殖激活受體(PPARs)在調(diào)控這一過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。SREBP1c是調(diào)控DNL的主要轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)ACLY、ACC1、FASN和SCD1的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。作為關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，ChREBP還可增加ACLY、ACC1、FASN和SCD1的表達(dá)。USFs是能夠結(jié)合FASN啟動子的CANNTG序列的轉(zhuǎn)錄因子。lxr包括LXRα和LXRβ，已被報(bào)道在調(diào)節(jié)脂肪酸合成中發(fā)揮重要作用。LXRs可直接或通過SREBP-1c激活脂質(zhì)生成酶。盡管一些轉(zhuǎn)錄因子已被證明直接控制DNL，但DNL在癌癥中的轉(zhuǎn)錄調(diào)控仍有很多未知。
DGUOK-AS1/miR-145-5p/SIX1軸調(diào)控肝癌細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移
由于DGUOK-AS1/miR-145-5p/SIX1軸調(diào)控DNL，而DNL在調(diào)控癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移中起重要作用，研究人員首先在體外檢測DGUOK-AS1/miR-145-5p/SIX1軸是否調(diào)控癌細(xì)胞的增殖和侵襲。DGUOK-AS1過表達(dá)或miR-145-5p抑制劑可增加MHCC97H和HepG2細(xì)胞的增殖和侵襲，DGUOK-AS1 KD或SIX1 KD/SIX1 KO可降低其增殖和侵襲。miR-145-5p抑制劑可阻斷DGUOK-AS1 KD抑制細(xì)胞增殖和侵襲的能力，SIX1 KD或SIX1 KO可阻斷DGUOK-AS1或miR-145-5p抑制劑促進(jìn)細(xì)胞增殖和侵襲的能力。這些數(shù)據(jù)表明，DGUOK-AS1/miR-145-5p軸通過SIX1調(diào)控癌細(xì)胞的增殖和侵襲。
DGUOK-AS1/miR-145-5p/SIX1軸調(diào)控HCC的生長和轉(zhuǎn)移
接下來，研究人員測試了DGUOK-AS1/miR-145-5p/SIX1軸是否通過脂肪生成酶調(diào)控癌細(xì)胞的增殖和侵襲。過表達(dá)dguk - as1、miR-145-5p抑制劑或SIX1過表達(dá)可增加MHCC97H和HepG2細(xì)胞的增殖和侵襲，SCD1 KD/ SCD1 KO可抑制其增殖和侵襲。重要的是，SCD1 KD/ SCD1 KO幾乎消除了DGUOK-AS1過表達(dá)，miR-145-5p抑制劑或SIX1過表達(dá)增加肝癌細(xì)胞增殖和侵襲的能力，表明SCD1是通過DGUOK-AS1/miR-145-5p/SIX1軸調(diào)控癌細(xì)胞增殖和侵襲的關(guān)鍵。
與體外細(xì)胞增殖和侵襲結(jié)果一致，DGUOK-AS1過表達(dá)和miR-145-5p抑制劑促進(jìn)裸鼠肝臟腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和TC和TG水平，而DGUOK-AS1 KD和SIX1 KD或SIX1 KO抑制肝臟腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和TC和TG水平。miR-145-5p抑制劑消除了DGUOK-AS1 KD抑制肝腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和TC、TG水平的能力，SIX1 KD或SIX1 KO消除了DGUOK-AS1和miR-145-5p抑制劑促進(jìn)肝腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和TC、TG水平的能力，提示DGUOK-AS1/miR-145-5p軸通過SIX1調(diào)控腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和DNL。
DGUOK-AS1/miR-145-5p/SIX1軸在肝癌中的臨床相關(guān)性
在研究人員分析的肝癌患者中，SIX1的表達(dá)與DGUOK-AS1和SCD1的表達(dá)呈正相關(guān)，與miR-145-5p的表達(dá)呈負(fù)相關(guān);DGUOK-AS1表達(dá)與SCD1表達(dá)呈正相關(guān)，與miR-145-5p表達(dá)呈負(fù)相關(guān);SCD1表達(dá)與miR-145-5p表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。
SIX1在包括肝癌在內(nèi)的多種人類癌癥中過表達(dá)，且其過表達(dá)與不良臨床結(jié)局相關(guān)。miR-145-5p在肝細(xì)胞癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌等多種腫瘤中表達(dá)下調(diào)，且miR-145-5p低表達(dá)與肝癌患者不良預(yù)后相關(guān)。然而，DGUOK-AS1在肝癌中表達(dá)的臨床意義尚不清楚。研究人員的分析表明，DGUOK-AS1在肝癌組織中上調(diào)。DGUOK-AS1低表達(dá)的肝癌患者具有較長的無病生存期(DFS)和總生存期(OS)。
研究小結(jié)
在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)DGUOK-AS1通過miR-145-5p介導(dǎo)SIX1的表達(dá)和SIX1調(diào)節(jié)脂肪生成促進(jìn)肝癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。與SIX1和DGUOK-AS1相比，miR-145-5p通過抑制SIX1的表達(dá)來抑制DNL，從而抑制肝臟腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。因此，研究人員確定了一個DGUOK-AS1/miR-145-5p軸，以及之前未知的DGUOK-AS1和miR-145-5p在調(diào)節(jié)DNL和DGUOK-AS1/miR-145-5p軸在調(diào)節(jié)肝腫瘤生長和轉(zhuǎn)移中的作用。此外，DGUOK-AS1和SIX1可被胰島素(一種與脂肪生成和癌癥相關(guān)的分泌蛋白)刺激，而miR-145-5p被胰島素抑制。胰島素通過DGUOK-AS1/miR-145-5p軸調(diào)控SIX1表達(dá)。由于DGUOK-AS1/miR-145-5p/SIX1軸在癌癥中失調(diào)，與預(yù)后相關(guān)，并控制DNL，而SIX1 KO可減輕NAFLD進(jìn)展，該軸有望成為治肝癌和NAFLD的一個有前景的治療靶點(diǎn)。
