兒童攜帶哪些基因胚系突變易患神經(jīng)母細(xì)胞瘤？如何監(jiān)測管理？

神經(jīng)母細(xì)胞瘤 (NB) 的遺傳易感性相對罕見。只有 1% 至 2% 的患者有 NB 家族史，3% 至 4% 的病例有雙側(cè)或多灶性原發(fā)性腫瘤，偶爾有患者患有與 NB 風(fēng)險增加相關(guān)的綜合征。既往研究顯示，PHOX2B 胚系致病變異 (GPV) 與先天性巨結(jié)腸和先天性中樞性低通氣綜合征 (CCHS) 有關(guān)。發(fā)現(xiàn)，某些 GPV 與先天性中樞性低通氣綜合征和 NB 易感性有關(guān)。此外，幾項研究表明，ALK 激活 GPV 占大量家族性 NB。還有其他基因和癌癥易感綜合征的 NB 發(fā)生頻率更高或根據(jù)全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 與 NB 有關(guān)。我們審查了所有這些基因的證據(jù)，以及是否有足夠的證據(jù)需要監(jiān)測。我們審查了針對遺傳性 NB 患者的監(jiān)測建議，包括對 2017 年發(fā)布的監(jiān)測建議的微小更新。

研究背景

神經(jīng)母細(xì)胞瘤 (NB) 是兒童中常見的顱外實體瘤，占兒童癌癥的 8% 和兒童癌癥死亡的 15%。NB 起源于發(fā)育中的交感神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)嵴細(xì)胞，大多數(shù)腫瘤發(fā)生在腎上腺髓質(zhì)或椎旁交感神經(jīng)節(jié)鏈。NB 臨床行為多樣，從自發(fā)性消退到持續(xù)進展。這些神經(jīng)母細(xì)胞腫瘤表現(xiàn)出一系列組織學(xué)，從未分化的 NB 到節(jié)細(xì)胞神經(jīng)母細(xì)胞瘤 (GNB) 或成熟節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤 (GN)。后文將使用 NB 表示這一系列腫瘤。大多數(shù) NB 是散發(fā)性的，根據(jù) NB 家族史（NB 易感性，OMIM #613014），只有 1% 到 2% 的 NB 被認(rèn)為是遺傳易感性的結(jié)果。此外，另有 3% 至 4% 的患者患有雙側(cè)或多灶性疾病，無家族史，通常發(fā)病年齡較小，也提示易感性。有些家族中 NB 易感性以常染色體顯性方式遺傳，不完全外顯。NB 也在其他可遺傳癌癥易感綜合征的背景下被描述，包括 Beckwith-Wiedemann (BWS)、Costello (CS)、Weaver 和 Li-Fraumeni (LFS) 綜合征。

本研究回顧了針對具有 NB 易感性患者的監(jiān)測建議。還回顧了建議進行 NB 監(jiān)測的基因和綜合征，以及當(dāng)前證據(jù)不夠充分的其他基因和綜合征。為了推 NB 監(jiān)測，我們通常要求有證據(jù)表明在兩個或以上不相關(guān)家譜中的兩個或以上個體中，該基因胚系致病變異 (GPV) 將 NB 分離出來，或有證據(jù)表明該 GPV 攜帶者中 NB 的發(fā)病率至少為 1％，才有資格納入。

對于患有雙側(cè)或多灶性原發(fā)性疾病或有 NB 家族史的 NB 患者，應(yīng)進行胚系檢測。如果腫瘤組織體細(xì)胞檢測發(fā)現(xiàn)致病或可能致病的變異 (PV 或 LPV)，該變異如果為胚系起源，可能是易感 GPV，也應(yīng)進行胚系檢測。如果在 NB 患者中發(fā)現(xiàn)易感 GPV，則應(yīng)從父母開始進行級聯(lián)檢測，以確定是否有其他家庭成員也攜帶相同的 GPV 并可能從監(jiān)測中獲益。要確定特定遺傳變異的致病性，重要的是使用美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)學(xué)會和美國分子病理學(xué)學(xué)會建立的分類系統(tǒng)。

目前建議監(jiān)測的NB易感基因

ALK

幾項研究同時在幾個遺傳性 NB 家族中識別了 ALK 激活 GPV。他們認(rèn)為，ALK 至少占遺傳性 NB 的 50%，并且遵循常染色體顯性遺傳模式，不完全外顯。隨后對 32 名多灶性或遺傳性 NB 患者的研究發(fā)現(xiàn)，只有 3 名患者具有 ALK 激活變異（約 10%），提示 ALK 導(dǎo)致的遺傳病例比例可能低于之前的估計。盡管如此，ALK 激活 GPV 仍被認(rèn)為是遺傳性 NB 的常見原因，我們強烈建議對已知 ALK 激活 GPV 患者進行 NB 監(jiān)測。

PHOX2B

PHOX2B 基因 GPV 是先天性中樞性低通氣綜合征 (CCHS) 的主要原因。Trochet 及其同事首先在 CCHS 和 NB 患者中描述了 PHOX2B GPV，這一觀察結(jié)果很快得到了其他研究的證實。常與 CCHS 相關(guān)的 GPV 是多聚丙氨酸重復(fù)突變 (PARM)，其數(shù)量可能有所不同。在患有 NB 和 CCHS 的患者中，檢測到的 PARM 通常較長（≥28 次重復(fù)），或檢測到的 GPV 是"非 PARM"（單核苷酸替換或小缺失常見）?？傮w而言，大約 5% 的 CCHS 患者患有神經(jīng)母細(xì)胞腫瘤，可能包括 NB，以及 GNB 和 GN。我們建議檢測到 GPV 為非 PARM 或重復(fù) >28 次的 PARM 的 CCHS 患者進行 NB 監(jiān)測。

BWS中的CDKN1C

BWS 患者罹患 Wilms 瘤、肝母細(xì)胞瘤 (HB) 和腎上腺皮質(zhì)腫瘤的風(fēng)險較高，罹患 NB、橫紋肌肉瘤 (RMS) 等腫瘤的風(fēng)險較低。這些腫瘤類型的發(fā)病率在不同的 BWS 相關(guān)分子亞組中存在差異。具體而言，大多數(shù) BWS 分子亞組患者的 NB 風(fēng)險不足夠高到需要額外的常規(guī) NB 監(jiān)測。然而，在實踐中，大多數(shù) BWS 患者都會接受常規(guī)腹部超聲 (US)，篩查 Wilms 瘤和 HB，這能夠發(fā)現(xiàn)腹部 NB（如果存在）。然而，在與 CDKN1C 失活 GPV 相關(guān)的 BWS 患者中，NB 是常見的癌癥，比在表觀遺傳原因?qū)е碌?BWS 患者中更常見，這些患者的總體發(fā)病率為 3% 至 4%。由于這些患者中 Wilms 瘤和 HB 風(fēng)險目前不被認(rèn)為高于人群風(fēng)險，僅建議對 CDKN1C GPV 患者進行標(biāo)準(zhǔn) NB 監(jiān)測。

CS中的HRAS

CS 是一種由 HRAS 基因胚系激活 GPV 導(dǎo)致的常染色體顯性 RASopathy（RAS信號通路相關(guān)綜合征）。雖然 Noonan 綜合征和其他 RASopathy 的癌癥發(fā)病率增加，但 CS 的模式不同。CS 患者患癌風(fēng)險（尤其是 RMS、NB 和膀胱癌）增加（20 歲前為 15%-20%）。CS 患者的總體 NB 風(fēng)險為 1% 至 2%，達(dá)到建議對該人群進行 NB 監(jiān)測的閾值。由于未知原因，CS 患者的尿兒茶酚胺代謝物經(jīng)常升高，這是一種常用的 NB 篩查檢測。因此，不應(yīng)將此檢測用作或依賴其作為 CS 患者 NB 的監(jiān)測檢測。

Weaver綜合征中的EZH2

Weaver 綜合征是一種過度生長綜合征，發(fā)現(xiàn)其與 EZH2 GPV 有關(guān)。在 Weaver 綜合征患者中描述了幾種不同的癌癥，包括 NB、生殖細(xì)胞腫瘤、白血病和淋巴瘤，但 NB 是常見的。一項研究總結(jié)了多例病例，56 名 Weaver 綜合征患者中有 8 人患有某種類型的癌癥，其中 6 人患有 NB。盡管 EZH2 相關(guān) Weaver 綜合征病例報告總數(shù)很少，并且可能存在一些報告偏差，但有足夠的證據(jù)支持對該人群進行常規(guī) NB 監(jiān)測。

2p24重復(fù)

據(jù)報道，一些個體和家族存在胚系 2p24 重復(fù)，這種情況下，NB 和 Wilms 瘤在兒童中的發(fā)生頻率增加（表 1）。重復(fù)區(qū)域存在差異，但相距約 340 kb 的 MYCN 和 DDX1 始終包含在內(nèi)。相比之下，也與 NB 易感性有關(guān)的ALK 基因，位于相距約 14 Mb 的 2p23.1 處，不總是包含在重復(fù)中。因此，推測 MYCN 或 DDX1（或兩者）的重復(fù)和表達(dá)增加導(dǎo)致罹患 NB 或 Wilms 瘤風(fēng)險增加，建議進行對這兩種腫瘤的監(jiān)測。

ROHHAD綜合征

快速肥胖、下丘腦功能障礙、通氣不足和自主神經(jīng)失調(diào) (ROHHAD) 是一種罕見的綜合征，有與 CCHS 重疊的特征，與成熟神經(jīng)母細(xì)胞腫瘤（如 GNB 或 GN）的發(fā)生有關(guān)。ROHHAD 患者罹患神經(jīng)母細(xì)胞腫瘤的總體風(fēng)險至少為 40% 至 50%。ROHHAD 患者沒有 PHOX2B GPV，目前尚無已知可以進行胚系檢測的相關(guān)基因。盡管如此，臨床診斷為 ROHHAD 的患者的總體風(fēng)險相當(dāng)高，因此建議進行 NB 監(jiān)測。盡管建議使用US進行 NB 監(jiān)測，但對于 ROHHAD 患者，體型可能會限制US評估，因此應(yīng)考慮使用 MRI 作為主要篩查方式或與US交替進行，具體取決于US檢查的質(zhì)量。

目前未建議監(jiān)測的NB易感基因

還有其他基因被認(rèn)為在 NB 易感性中發(fā)揮作用。一些基因?qū)е绿囟ǖ倪z傳綜合征，而另一些基因沒有明顯的表型。此外，全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 發(fā)現(xiàn)，在其他基因內(nèi)或附近的單核苷酸變異在 NB 患者中比在一般人群中更常見，提示可能在 NB 易感性中發(fā)揮作用。雖然我們目前不建議對患有以下綜合征的 GPV 個體進行 NB 監(jiān)測，但咨詢家人后考慮進行監(jiān)測是合理的，特別是如果有其他可疑發(fā)現(xiàn)，例如另一個家庭成員患有 NB、多灶性 NB 或腫瘤攜帶純合失活，尤其是基于有關(guān) SMARCA4 或 BARD1 的新信息。

SMARCA4

Witkowski 及其同事發(fā)表的一篇文章描述了 SMARCA4 雜合 GPV 與 NB 之間的關(guān)聯(lián)。SMARCA4 與惡性橫紋肌樣瘤、子宮肉瘤和高鈣血癥型卵巢小細(xì)胞癌的易感性有關(guān)。這項研究識別了 11 名 NB 患者，其中 4 名患者之前未曾報道過。這些患者通常比普通 NB 患者年齡大，大多數(shù)原發(fā)性腫瘤位于腎上腺。在進行體細(xì)胞基因檢測的所有 8 個腫瘤中均發(fā)現(xiàn)雜合性缺失。這些數(shù)據(jù)支持將 NB 納入與胚系 SMARCA4 GPV 相關(guān)的腫瘤中。然而，這是一個非常新的觀察結(jié)果，目前尚不清楚這些患者中 NB 的發(fā)病率是多少，因此我們目前不建議進行常規(guī) NB 監(jiān)測。針對 SMARCA4 GPV 攜帶者的監(jiān)測建議可參見美國癌癥研究協(xié)會文章。

BARD1

比較 NB 患者與對照組的胚系 DNA 的GWAS 發(fā)現(xiàn)，BARD1 單核苷酸變異與 NB 相關(guān)，尤其是高危 NB。此外，有證據(jù)表明，在具有 BARD1 GPV 的 NB 患者中，BARD1 GPV 導(dǎo)致單倍體不足和 DNA 修復(fù)缺陷。另一篇文章發(fā)現(xiàn) NB 患者的 BARD1 GPV 頻率高于兩個對照組。BARD1 是 786 例 NB 病例中常見的 P/LP 胚系變異 (8/786 = 1%)。然而，目前尚未有 BARD1 基因 GPV 將家族中 NB 發(fā)生分離出來的報道，BARD1 基因 GPV 患者中 NB 的總體發(fā)病率尚不清楚。因此，BARD1 仍是一種可能的易感基因，但目前沒有足夠的證據(jù)建議 BARD1 GPV 攜帶者進行常規(guī)監(jiān)測。

TP53 R337H

Seidlinger 及其同事報告了 TP53 R337H"巴西"變異 LFS 患者發(fā)生 NB 的情況。盡管還有其他一些關(guān)于 TP53-R337H LFS 患者發(fā)生 NB 的病例報告，但尚未有后續(xù)家族或其他大型系列病例報告。有研究探索了 TP53 GPV LFS 患者的癌癥和癌癥監(jiān)測，盡管這些患者偶爾會出現(xiàn) NB，但發(fā)病率低于 1% 的閾值，因此未建議 TP53-R337H 患者增加 NB 特定監(jiān)測。

Noonan綜合征

Noonan 綜合征是由至少 12 個基因（包括 PTPN11、SOS1、RAF1、RIT1、KRAS 和 NRAS）的致病性（通常是激活性的）GPV 引起的。Noonan 綜合征患者中常見的惡性腫瘤包括幼年型粒單核細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、膠質(zhì)瘤、RMS 和 NB。然而，與 CS（另一種RASopathy）不同，NB 在Noonan 綜合征中的發(fā)生率不足以需要常規(guī)監(jiān)測。

KIF1B

Schlisio 及其同事在3名 NB 患者中發(fā)現(xiàn)了可能致病的胚系 KIF1B錯義突變，Yeh 及其同事描述了在一個患有多種腫瘤（包括 NB 和嗜鉻細(xì)胞瘤）的家族中發(fā)現(xiàn) KIF1Bβ外顯子 41 胚系變異 (c.4442G > A；p.S1481N) ，盡管隨后嗜鉻細(xì)胞瘤易感性與該家族中的 MAX GPV 相關(guān)聯(lián)。因此，僅報告了不同家族中4名具有不同 KIF1B GPV 的 NB 患者，這不足以證明需要常規(guī) NB 篩查。

1型神經(jīng)纖維瘤病 (NF1)

NF1 患者罹患中樞神經(jīng)系統(tǒng)良性和惡性腫瘤以及 JMML、RMS 和惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤的風(fēng)險較高。有許多關(guān)于 NF1 患者罹患 NB 的報道。然而，Puglisi 及其同事進行了一項意大利多中心回顧性研究和系統(tǒng)性文獻(xiàn)回顧，結(jié)果表明 NF 患者中 NB 的發(fā)病率為 0.2%，低于建議進行 NB 監(jiān)測的 1% 閾值。

GALNT14

De Mariano 及其同事描述了一個大家族中將 NB 分離出來的 GALNT14 GPV (c.802C > T; p.R268C) 。此前該家族中已報道了 ALK G1128A 激活變異。由于 GALNT14 位于 2p23.1 上 ALK 的 1 兆堿基范圍內(nèi)，因此該家族中的 NB 可能由緊密連接的 ALK 基因已知 GPV 來解釋。在另一個家族中，患有 NB 的雙胞胎存在體細(xì)胞 GALNT14 p.R268C 突變，沒有 ALK 突變。還報道了另一個散發(fā)性病例，該病例存在胚系和體細(xì)胞 GALNT14 p.R268C 突變，沒有 ALK 突變。盡管這些增加了 GALNT14 成為獨立易感基因的可能性，但鑒于病例有限，我們目前不建議 GALNT14 GPV 患者進行常規(guī) NB 監(jiān)測。

CLOVES

CLOVES（先天性脂肪瘤畸形、表皮痣和骨骼異常）綜合征是 PIK3CA 相關(guān)過度生長疾病之一。PIK3CA 相關(guān)過度生長疾病是一組具有各種臨床特征的綜合征，由體細(xì)胞 PIK3CA 嵌合 GPV 引起。PIK3CA GPV 與 Wilms 瘤有關(guān)，但通常不會出現(xiàn) NB。有一篇病例報道描述了一名兒童患有 CLOVES 和高危 NB，但證據(jù)不足以支持風(fēng)險大于 1%。

GWAS和病例報告

根據(jù) GWAS 或病例報告（或兩者兼有），許多其他基因與 NB 易感性有關(guān)，但尚未通過與 NB 相關(guān)且在家族中遺傳的遺傳 GPV 得到證實。這些包括 BRCA2（c. A1114C p. N372H）、CHEK2（例如 c.1100delC；p.Thr367fs）、SDHA（c.91C > T，p. Arg31Ter，其他）和 SDHB（c.405 + 1G4A）基因內(nèi)序列變異，以及識別涉及 CDFP1（rs13337017，C > T）、CDKN1B（rs34330，c.-79T > C）、LIN28A（rs34787247，G > A）、LIN28B（rs221634 A > T）、METTL3（rs1061027，C > A）和 METTL14（rs4834698 T > C）非編碼序列變異的 GWAS。有趣的是，LMO1 特定序列變異 (c.-998G > T) 與 NB 風(fēng)險降低相關(guān)。盡管其中許多基因值得進一步研究，但目前尚無足夠證據(jù)建議 NB 監(jiān)測，如下所述。有一項研究將 16p11 缺失與 NB 聯(lián)系起來，盡管該群體中 NB 的風(fēng)險不到 1%，并且沒有特定基因與此相關(guān)。未來的研究可能驗證和排除上述的一些基因和綜合征，從而需要重新考慮 NB 監(jiān)測。還有一些患有 NB 且有 NB 家族史（或明顯雙側(cè)/多灶性 NB）的個體，其遺傳病因尚未確定，但也需要監(jiān)測。

NB監(jiān)測

表 1 總結(jié)了增加 NB 風(fēng)險并達(dá)到監(jiān)測閾值的 NB 監(jiān)測基因和綜合征；表 2 展示了目前僅有新證據(jù)的基因和綜合征。診斷年齡似乎在不同的 NB 易感綜合征之間沒有差異，盡管關(guān)于這個問題的數(shù)據(jù)有限。由于 NB 可能在出生時就存在，因此應(yīng)盡早對高危嬰兒進行癥狀前基因檢測，并在發(fā)現(xiàn) GPV 后立即開始監(jiān)測。根據(jù)兒童腫瘤學(xué)組報告的大量病例系列，臨床上中位 NB 診斷年齡約為 20 個月。該隊列中約 80% 的 NB 在 6 歲前診斷，98% 的 NB 在 10 歲前診斷。因此，對于因 NB 易感綜合征導(dǎo)致 NB 風(fēng)險較高的個體，我們建議在 6 歲之前更頻繁監(jiān)測，在 6 至 10 歲之間減少監(jiān)測頻率，然后停止監(jiān)測。之前的建議與當(dāng)前建議的主要區(qū)別在于胸部 X 線 (CXR) 的頻率降低。

大約 80% 的 NB 發(fā)生在腎上腺髓質(zhì)或膈肌下方的椎旁交感神經(jīng)節(jié)鏈；因此，腹部US是一種非常有用的技術(shù)，可用于識別腹部和骨盆腫塊。在某些患者中，尤其是患有 ROHHAD 的患者，體型可能會限制US發(fā)現(xiàn)小病變的靈敏度，這些患者可以考慮使用 MRI。大約 20% 的 NB 發(fā)生在頸部和胸部。這些更可能已經(jīng)成熟或生長得更慢，因此對于大多數(shù)患者來說，CXR 是一種合理的篩查檢測，用于識別椎旁異常，如果發(fā)現(xiàn)腫塊病變，則再進行增強 MRI。大約 90% 的 NB 會間歇性地分泌兒茶酚胺，尤其是多巴胺和去甲腎上腺素。同時測定尿中兒茶酚胺代謝物香草扁桃酸 (VMA) 和高香草酸 (HVA) 與尿肌酐，可用于盡早發(fā)現(xiàn)分泌的 NB（CS 患者除外）。因此，我們建議結(jié)合腹部US、CXR 和尿 VMA 和 HVA 作為簡單、非侵入性監(jiān)測檢測，以便在有 NB 遺傳傾向的個體中盡早發(fā)現(xiàn) NB。如果US篩查在技術(shù)上不充分或其他監(jiān)測檢查引起對腫塊的擔(dān)憂，我們建議對患者進行 MRI 檢查。

此前，日本、北美和歐洲開展了研究，利用尿 VMA 和 HVA 盡早識別 NB，以盡早識別高危 NB 并改善預(yù)后。這些研究在嬰兒中發(fā)現(xiàn)的 NB 數(shù)量遠(yuǎn)超預(yù)期，其中許多可能會消退或分化，而這些研究對老較大患者中高危 NB 的發(fā)病率沒有影響。相比之下，本文建議對患 NB 風(fēng)險較高的人群進行持續(xù)監(jiān)測（而不是嬰兒時期進行一兩次監(jiān)測），監(jiān)測至 10 歲，目的是在臨床癥狀出現(xiàn)之前發(fā)現(xiàn) NB。雖然在接受監(jiān)測的患者中可能會發(fā)現(xiàn)一些成熟或消退的腫瘤，尤其是在嬰兒中，但增加尿液兒茶酚胺代謝物應(yīng)該可以提高發(fā)現(xiàn)許多正在發(fā)育的神經(jīng)母細(xì)胞腫瘤的能力。

對于接受 NB 監(jiān)測的個體來說，幫助家人了解 NB 的體征和癥狀（包括腹部腫塊或腹痛（或兩者兼有）、眼球震顫或共濟失調(diào)（或兩者兼有）、皮下結(jié)節(jié)、水樣便腹瀉和腹脹、眶周出血或其他提示性發(fā)現(xiàn)）以及在出現(xiàn)任何癥狀時尋求醫(yī)療建議也很重要。隨著我們對導(dǎo)致 NB 易感性的基因的了解不斷擴大，支持性功能研究和前瞻性試驗有助于了解監(jiān)測對早期 NB 發(fā)現(xiàn)和改善結(jié)果的影響。