EGFR：“歷久彌新”的腫瘤治療靶點

其自主研發(fā)的注射用 MCLA129 臨床試驗申請收到國家藥監(jiān)局簽發(fā)的《受理通知書》(受理號：CXSL2400603)，本次申請適應(yīng)癥為擬用于"晚期實體瘤（包括但不限于野生型結(jié)直腸癌、肝癌、頭頸鱗癌、胰腺癌、原發(fā)不明腺癌以及鱗癌等晚期實體瘤）"。MCLA-129是一種靶向EGFR和c-MET的雙特異性抗體，并具增強的抗體依賴性細胞毒性。

2024年9月18日，CDE 官網(wǎng)顯示，百濟神州 1 類新藥注射用 BG-T187 申報臨床。BG-T187 是一款靶向 EGFR 和 c-MET 的三特異性抗體，也是百濟神州首申報臨床的三抗新藥。

靶點簡介

EGFR 是一種跨膜蛋白，屬于受體酪氨酸激酶，主要作用是通過與表皮生長因子結(jié)合，激活下游信號通路，參與細胞生長和增殖的調(diào)控。

EGFR也是ErbB家族的成員，該家族包括HER1(ErbB-1,EGFR) 和另外三個成員HER2(ErbB-2),HER3(ErbB-3),HER4(ErbB-4)。

EGFR的分子量約170kDa，為Ⅰ型跨膜蛋白。EGFR分為三區(qū)：胞外配體結(jié)合區(qū)，跨膜區(qū)和胞內(nèi)激酶區(qū)。EGFR廣泛分布于哺乳動物上皮細胞、成纖維細胞、膠質(zhì)細胞、角質(zhì)細胞等細胞表面，EGFR信號通路對細胞的生長、增殖和分化等生理過程發(fā)揮重要的作用。

EGFR的主要配體包括：表皮生長因子EGF、TGFα、雙調(diào)蛋白AR、表皮生長因子EPG，配體結(jié)合后可以改變EGFR構(gòu)象，促使EGFR形成同源二聚體或者與家族中其他成員形成異源二聚體，進而傳遞下游信號。

作用機制

EGFR信號通路對細胞的生長、增殖和分化等生理過程發(fā)揮重要的作用。基因突變、基因擴增、基因重排、表觀遺傳改變、配體過度表達、受體下游信號通路異常等可導(dǎo)致EGFR發(fā)生表達或活性異常，進而導(dǎo)致EGFR家族信號通路的持續(xù)激活或增強，從而引發(fā)細胞異常增殖，因此，EGFR家族被認為是癌癥治療的重要靶點。

EGFR在大部分實體瘤中呈高表達。為典型的是非小細胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer，簡稱NSCLC)。在NSCLC患者中，約有10%-15%的患者存在EGFR突變。這種突變導(dǎo)致EGFR持續(xù)活化，進而推動癌細胞的異?？焖偕L與擴散。此外，乳腺癌、結(jié)腸癌、膠質(zhì)母細胞瘤等也與EGFR的異?；钚杂嘘P(guān)。

靶向藥物

針對EGFR靶點的治療主要分為兩方面，靶向胞內(nèi)酪氨酸激酶的小分子抑制劑TKIs，以及靶向胞外區(qū)的抗體蛋白。

小分子EGFR TKI通過與三磷酸腺苷（ATP）競爭結(jié)合EGFR細胞內(nèi)的酪氨酸激酶催化結(jié)構(gòu)域，從而抑制EGFR自身磷酸化和下游信號傳導(dǎo)。

目前，肺癌已經(jīng)獲批上市的EGFR-TKI靶向藥物主要包含第一代、第二代、第三代EGFR-TKI以及EGFR 20ins抑制劑。此外，第四代EGFR-TKI，尚處于臨床前研究或臨床試驗階段。

EGFR與c-MET

在EGFR-TKI已成為EGFRm晚期NSCLC患者治療標準的背景之下，有約20%-30%的患者接受EGFR-TKI治療的療效較差，生存獲益難以達到預(yù)期。進一步研究發(fā)現(xiàn)，合并原發(fā)間質(zhì)-上皮細胞轉(zhuǎn)化因子(MET)異常是導(dǎo)致EGFRm患者對EGFR-TKI治療無反應(yīng)或反應(yīng)時間較短的重要原因。

c-MET為肝細胞生長因子受體，具有酪氨酸激酶活性，可通過PI3K-AKT與MAPK信號通路繞過已被抑制的EGFR，通過旁路激活促進細胞增殖，從而導(dǎo)致EGFR耐藥。

EGFR與c-MET攜手進擊雙抗

要解決單靶點耐藥的問題，使用雙特異/多特異性抗體是事半功倍的選擇。尤其是靶向多個靶點的多特異性抗體，例如強生的EGFR/c-MET雙特異性抗體藥物（amivantamab），已被FDA批準上市，通過作用多條信號通路來避免腫瘤的耐藥機制。目前已有多個藥廠布局EGFR/c-MET雙靶點藥物開發(fā)，其中包括4個雙抗藥物，1個三抗藥物以及2個ADC藥物。

EGFR與c-MET之間的相互作用在腫瘤生物學中扮演著復(fù)雜而重要的角色。理解這兩種受體如何相互調(diào)節(jié)及其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移中的具體機制，對于開發(fā)新的治療策略具有重要意義。未來在抗腫瘤治療中，將EGFR與c-MET的聯(lián)合靶向治療納入臨床實踐，將可能為許多難治性腫瘤患者帶來更有效的治療選擇。隨著研究的深入，這一領(lǐng)域有望為提高腫瘤治療效果開辟新的途徑。