PegIFNα可降低核苷停藥患者復(fù)發(fā)率，并提升表面抗原清除率

已有大量證據(jù)證實(shí)核苷類(lèi)似物（NUC）治療的慢乙肝（CHB）患者HBsAg清除率低且需要長(zhǎng)期用藥，停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，亞洲人群NUC停藥后很難獲得HBsAg清除。因此，如何降低NUC停藥患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，追求更高的HBsAg清除率得到深入探索。

近期，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院張繼明/張文宏/黃玉仙教授團(tuán)隊(duì)、溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院李慶興教授團(tuán)隊(duì)、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院張欣欣教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合在Journal of Hepatology發(fā)表相關(guān)研究，結(jié)果表明聚乙二醇干擾素α（PegIFNα）治療組的累積病毒學(xué)和臨床復(fù)發(fā)率均低于NUC停藥組，且累積HBsAg清除率進(jìn)一步提高，高于NUC停藥組。

研究方法：

本研究為一項(xiàng)前瞻性、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)、對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)（NCT02594293），納入2015 年10月至2020年9月全國(guó)四個(gè)中心的HBeAg陰性CHB患者180例，年齡為18 - 65歲。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：接受阿德福韋酯、恩替卡韋或替諾福韋連續(xù)治療至少2.5年，且在HBV DNA得到抑制和ALT復(fù)常后，HBV DNA水平持續(xù)< 60 IU/mL至少1.5年?；颊咴诮邮躈UC治療前為HBeAg陰性和抗-HBe陽(yáng)性，肝臟硬度測(cè)量值< 7.4 kPa。

患者按 1:1 的比例隨機(jī)分為NUC停藥組或接受48周PegIFNα單藥治療組，隨訪至96周。主要結(jié)局指標(biāo)是第96周的累積病毒學(xué)復(fù)發(fā)（VR）率。次要結(jié)局指標(biāo)包括HBsAg清除率和HBsAg下降幅度。VR定義為間隔一個(gè)月連續(xù)兩次HBV DNA > 2000 IU/mL。臨床復(fù)發(fā)定義為病毒學(xué)復(fù)發(fā)且一次ALT > 2 ULN。

患者基線：

NUC停藥組和PegIFNα治療組的中位HBsAg水平分別為2.70和2.73 log10 IU/mL。68例患者可能存在HBV基因分型，其中B型和C型為常見(jiàn)。

患者基線

研究結(jié)果：

1. PegIFNα治療組的累積病毒學(xué)和臨床復(fù)發(fā)率低于NUC停藥組

ITT分析顯示，PegIFNα治療組第72周時(shí)的累積VR率低于NUC停藥組（13.0% vs. 46.6%，P < 0.0001）。PegIFNα治療組第96周時(shí)的累積VR率低于NUC停藥組（20.8% vs. 53.6%，P < 0.0001），PP分析結(jié)果類(lèi)似。

不同HBsAg水平分層顯示，NUC停藥組的VR率與基線HBsAg水平呈正相關(guān)。PegIFNα治療組觀察到類(lèi)似的趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

PegIFNα治療組和NUC停藥組的累積VR率（A）ITT分析（B）PP分析；不同HBsAg水平分層下（C）NUC停藥組和（D）PegIFNα治療組的累積VR率

PegIFNα治療組在第96周的累積臨床復(fù)發(fā)率低于NUC停藥組（7.8% vs. 20.9%，P = 0.008）。PP分析和敏感性分析的結(jié)果一致。在經(jīng)歷VR的患者中，兩組在臨床復(fù)發(fā)方面沒(méi)有差異。

PegIFNα治療組和NUC停藥組的累積臨床復(fù)發(fā)率（A）ITT分析（B）PP分析

2. PegIFNα治療組第96周的累積HBsAg清除高于NUC停藥組

根據(jù)ITT分析，PegIFNα治療組第96周的累積HBsAg清除率為21.5%，高于NUC停藥組的9.0%。PP分析和敏感性分析結(jié)果一致。

對(duì)于基線HBsAg < 10 IU/mL的患者，PegIFNα治療組中（4/4）的患者實(shí)現(xiàn)HBsAg清除，NUC停藥組為50%（5/10）。對(duì)于HBsAg > 1000 IU/mL的患者，NUC停藥組的患者均未實(shí)現(xiàn)HBsAg清除。NUC停藥組中達(dá)到HBsAg清除的患者基線HBsAg水平低于PegIFNα治療組（P = 0.027）。兩組實(shí)現(xiàn)HBsAg清除患者的基線 HBsAg水平低于未HBsAg清除患者。

PegIFNα治療組和NUC停藥組的累積HBsAg清除率（A）ITT分析（B）PP分析（C）按照HBsAg分層兩組的HBsAg清除率（D）兩組HBsAg清除患者和未清除患者的基線HBsAg水平

3. PegIFNα治療組患者的HBsAg下降幅度更大

PegIFNα治療組中HBsAg下降≥ 1 log10 IU/mL 的患者比例高于NUC停藥組，且HBsAg下降幅度更大。此外，兩組中未發(fā)生VR的患者HBsAg下降幅度均高于發(fā)生VR的患者。

PegIFNα治療組和NUC停藥組中（E）HBsAg下降≥ 1 log10 IU/mL的患者比例及（F）HBsAg水平動(dòng)態(tài)變化；（G-H）兩組有無(wú)VR患者的HBsAg水平動(dòng)態(tài)變化

肝霖君有話說(shuō)：

長(zhǎng)期接受NUC治療的慢乙肝患者，大都期望能夠安全停藥。然而亞洲患者NUC停藥后的HBsAg清除率低且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高。本研究顯示PegIFNα單藥治療可降低NUC停藥患者的病毒學(xué)和臨床復(fù)發(fā)率，并且進(jìn)一步提高HBsAg清除率。已有研究表明HBeAg陰性患者NUC停藥后接受PegIFNα治療的HBsAg清除率達(dá)27%，并且可能與其免疫功能激活有關(guān)。因此，對(duì)于NUC經(jīng)治或是NUC停藥的慢乙肝患者可以采取基于PegIFNα治療策略來(lái)追求HBsAg清除，安全停藥才是更好的選擇。