口服自免藥物革新：TYK2 抑制劑如何重塑治療格局？

銀屑病作為一種慢性系統(tǒng)性免疫疾病，影響全球約1.25億人，治療需求龐大但長期依賴生物制劑（如IL-17/IL-23抗體）。盡管生物制劑療效，但是生物制劑注射依賴性和免疫原性限制了患者依從性?？诜》肿铀幬镆蚱浔憷院蜐撛诔杀緝?yōu)勢成為新趨勢。

銀屑病口服藥物領域長期依賴PDE4抑制劑阿普米司特，但該藥物療效低于生物制劑且存在胃腸道副作用，市場滲透未達預期。隨著對疾病機制的深入理解，靶向TYK2的口服抑制劑成為新一代研發(fā)熱點，正在重塑銀屑病治療格局。

TYK2 屬于JAK家族成員，通過結合其JH2變構域實現(xiàn)高選擇性抑制，區(qū)別于傳統(tǒng)JAK抑制劑對JH1激酶域的非特異性作用。這種變構抑制機制避免了對JAK1/2/3的干擾，降低感染、血栓等副作用風險。

以全球首TYK2變構抑制劑如氘可來昔替尼（Deucravacitinib）為例，其全球3期臨床POETYK PSO-LTE研究新5年結果顯示，持續(xù)接受氘可來昔替尼治療至第256周時，PASI 75和PASI 90應答率分別為81.8%和55.3%。這個研究結果證實了氘可來昔替尼在銀屑病治療領域療效持久性與安全性的雙維度突破。

1

水火交織下，中國藥企崛起

在全球 TYK2 抑制劑的研發(fā)版圖上，一場冰火交織的較量正在上演。

BMS的氘可來昔替尼（Deucravacitinib）是全球首獲批的TYK2變構抑制劑，2022年在美國獲批后迅速在多個國家上市，并于2023年快速納入中國醫(yī)保，卻因IL-17抗體等生物制劑的強勢競爭，2024年全球銷售額僅2.46億美元，遠低于40億美元的峰值預期。

輝瑞的競爭性抑制劑Ropsacitinib雖在銀屑病2期臨床中展現(xiàn)PASI 75應答率61%的優(yōu)勢，卻因無法規(guī)避JAK通路脫靶風險，被迫退出該適應癥賽道。Ventyx的高選擇性變構抑制劑VRTX958更因2期銀屑病臨床療效不足，連帶克羅恩病適應癥研發(fā)折戟，為靶點研發(fā)蒙上陰影。

盡管如此，TYK2作為銀屑病口服賽道的重要靶點，全球藥企對其探索從未停歇。縱觀TYK2研發(fā)管線全局，仍有30多款相關藥物已挺進臨床階段。中國藥企的崛起尤為，全球近50%的TYK2抑制劑管線來自中國，益方生物、諾誠健華等通過變構抑制機制實現(xiàn)差異化競爭。

臨床后期管線中，武田的 TAK-279值得關注。該藥物是武田在2022年斥資 60 億美元收購而獲得的一款TYK2變構抑制劑。其2b 期臨床數(shù)據(jù)顯示，30mg劑量TAK-279治療中重度斑塊狀銀屑病患者12周PASI 75 比例為67%，目前已啟動3 期研究。武田預判其在銀屑病及銀屑病關節(jié)炎領域的峰值銷售額可達 30-60 億美元。

諾誠健華擁有兩款 TYK2 抑制劑，包括 ICP-3322（JH1 抑制劑） 和 ICP -488（JH2 抑制劑），兩款產(chǎn)品目前均處于臨床3期，屬于全球研進度靠前位置。ICP-488作為變構抑制劑，在治療12周的臨床2期研究中，其6mg/9mg 劑量下PASI 75應答率達77.3%/78.6%。諾誠健華雙管線齊頭并進，形成適應癥拓展的協(xié)同效應。

翰森制藥的HS-10374是一款TYK2選擇性變構抑制劑，目前處于治療中重度斑塊狀銀屑病的臨床3期研究階段。臨床2期研究結果顯示，HS-10374 6mg和12mg 劑量下治療12周PASI75 分別為 28.6% 和 72.1%, 高于安慰劑組的 7.5%。

益方生物的D-2570是一款高選擇性的TYK2 JH2抑制劑，根據(jù)益方生物披露，D-2570與BMS 的Deucravacitinib相比對JAK1的選擇性更好。目前已完成治療銀屑病的2期臨床試驗，并取得了積極的臨床試驗結果。具體數(shù)據(jù)是，治療12周時，低、中、高三個劑量組中PASI 75應答率為85.0%-90.0%，高于安慰劑組的12.5%。

對比其他中重度銀屑病治療藥物臨床數(shù)據(jù)，D-2570以85%-90% 的PASI 75應答率勝過（非頭對頭研究）TAK-279等競品，且初步來看數(shù)據(jù)已經(jīng)可以媲美古塞奇尤單抗等生物制劑，顯示出BIC的潛力。

在全球TYK2抑制劑的研發(fā)進程里，中國藥企表現(xiàn)亮眼，展現(xiàn)出強大的競爭力。從數(shù)量上看，占比已然超過50%，研究進度也毫不遜色。除臨床后期管線外，中國藥企在不同研發(fā)階段均形成梯隊優(yōu)勢。

啟元生物頗具實力，它有兩款在研產(chǎn)品，均為TYK2/JAK1雙靶點抑制劑，適應癥覆蓋銀屑病、特應性皮炎等多個自免領域。其中，QY-201已穩(wěn)步推進至臨床 3期，QY-211處于臨床2期。

正大天晴的TQH-3906同樣處于臨床2期，聚焦克羅恩病等胃腸自免疾病，與銀屑病管線形成差異化競爭。

康哲藥業(yè)的 CMS-D001順利邁入臨床1期。

2

在百億市場中尋找優(yōu)解

銀屑病治療領域正經(jīng)歷著前所未有的變革。根據(jù)Global Market數(shù)據(jù)，2032年全球銀屑病市場規(guī)模預計將攀升至605億美元，2023-2032年復合年增長率達8.6%。這一增長軌跡不僅源于疾病患病人群的擴大，更與創(chuàng)新藥物的迭代升級密切相關。

中國銀屑病患者數(shù)量已超過800萬，且隨著公眾對疾病認知的提升和診療需求的釋放，本土市場展現(xiàn)出更為迅猛的增長動能。沙利文報告顯示，2022年中國銀屑病藥物市場規(guī)模為14.36億美元，2025年預計增至32.55億美元（CAGR 31.4%），2030年將進一步突破至99.44億美元，成為全球具潛力的增量市場之一。

在這場千億市場的角逐中，TYK2抑制劑作為新興靶點藥物備受矚目。相較于 JAK抑制劑的泛靶點抑制，TYK2抑制劑展現(xiàn)出更高的選擇性，理論上可降低脫靶效應帶來的副作用風險。然而，臨床應用中仍需警惕長期免疫抑制引發(fā)的感染風險。盡管現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示其安全性優(yōu)于第一代 JAK 藥物，但隨著用藥人群的擴大，感染相關不良事件的監(jiān)測仍需持續(xù)強化。

TYK2抑制劑的商業(yè)化進程面臨著來自同類靶點及替代機制藥物的雙重競爭。首先，IL-17通路抑制劑作為銀屑病治療的成熟靶點，其核心機制在于精阻斷 IL-17A 介導的炎癥級聯(lián)反應。這一機制的靶向干預在臨床中展現(xiàn)出療效，司庫奇尤單抗（Cosentyx）和依奇珠單抗（Taltz）為代表的IL-17A抑制劑，憑借高應答率和長期安全性數(shù)據(jù)，占據(jù)全球銀屑病生物藥市場的半壁江山。2024年，司庫奇尤單抗全球銷售額同比增長25%至61.41億美元，成為諾華第二大暢銷藥。依奇珠單抗則以全年銷售額超30億美元的表現(xiàn)，穩(wěn)居自免領域重磅藥物行列。IL-17這類藥物適應癥覆蓋廣泛（包括銀屑病、關節(jié)炎、脊柱炎等），市場潛力不容小覷。

強生研發(fā)的口服IL-23R拮抗劑是TYK2抑制劑的另一個勁敵。Icotrokinra在3期ICONIC-LEAD研究中表現(xiàn)亮眼：治療16周時，PASI 90應答率達49.6%，IGA 0/1比例高達64.7%，非頭對頭比較中優(yōu)于部分已上市口服競品。

面對激烈的競爭環(huán)境，TYK2 抑制劑正通過"適應癥外延"與"技術迭代"打開新的增長空間。

在疾病領域拓展上，該類藥物已從單一的銀屑病治療，向更廣泛的自身免疫性疾病領域滲透。

BMS 的 Deucravacitinib作為首獲批的 TYK2 變構抑制劑，目前正開展銀屑病關節(jié)炎、克羅恩病的 3 期臨床研究，同時探索干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等復雜適應癥的潛力。

武田的 TAK-279除銀屑病關節(jié)炎外，已啟動克羅恩病、潰瘍性結腸炎的全球多中心試驗。這類疾病目前存在巨大未滿足需求，現(xiàn)有生物制劑（如抗 TNF 藥物）存在注射不便、耐藥性等問題，口服 TYK2 抑制劑有望成為更優(yōu)解。

中國藥企亦加速布局，正大天晴的TYK2抑制劑TQ-05820在銀屑病2期研究中展現(xiàn)良好療效，同步開展克羅恩病的探索。

Sudo Biosciences另辟蹊徑，開發(fā)腦穿透性TYK2抑制劑，針對阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，試圖開辟"神經(jīng) - 免疫"跨界治療的新賽道。

一旦這些新適應癥研發(fā)成功，TYK2抑制劑的適用人群將大幅拓寬，形成"一藥多治"的格局；同時，其市場潛力也會隨之增長。

技術創(chuàng)新層面，雙靶點抑制劑成為研發(fā)熱點。TYK2/JAK1 雙通路理論上既能增強藥物療效，又可在一定程度上減少單一靶點高劑量帶來的毒性風險。啟元生物、高光制藥等企業(yè)的候選藥物正在臨床研究中。

結語

TYK2 抑制劑通過高選擇性機制革新了銀屑病口服治療格局，其療效與安全性優(yōu)勢。全球研發(fā)競爭激烈，而中國藥企憑借臨床數(shù)據(jù)優(yōu)勢和國際化布局，成為全球競爭的關鍵變量。未來，通過適應癥拓展、技術迭代等策略，TYK2 抑制劑有望成為銀屑病及其他自免疾病的一線治療選擇，同時推動中國創(chuàng)新藥國際化進程。