新技術或將可以殺滅HIV病毒

  據(jù)《科學美國人》雜志報道，一系列富有希望的化合物能夠嚴重損害所有包膜病毒入侵細胞的能力，同時能夠避免任何使傳統(tǒng)抗病毒藥物無效的抗藥性。不過這些功效在實驗室外還會有效嗎?

    班奧?李(BenhurLee)可能已經發(fā)現(xiàn)了一種醫(yī)學新技術，這種新技術能夠使遍布全世界的艾滋病病毒(HIV)，來自非洲的伊波拉病毒(Ebola)，常見的流感病毒以及可能地球上每一種有包膜的病毒失去功效。而且一個額外的收獲是這些病毒可能都無法對這種化合物發(fā)展出抗藥性。

    如果你覺得這太令人震驚了，以至于都懷疑它不是真的，那么你并不是一個這么想的人。李首先對他自己產生了懷疑，同時這也是為什么在他的篇論文發(fā)表前，他在加州大學洛杉磯分校(UCLA)的實驗室和遍布全美國的合作者一共進行了長達四年的細致研究工作的原因；關于這項潛在的革命性發(fā)現(xiàn)的論文，于2月16日發(fā)表在《美國國家科學院院刊》(PNAS)上。

    李是病毒包膜方面的一位專家，病毒包膜是使病毒附著在細胞上的動態(tài)外表面，然后病毒包膜改變細胞的形狀使病毒進入并感染這個細胞。這項研究初是作為美國國家衛(wèi)生研究所(NIH)提供的一項生物防御研究基金的一部分啟動的，考察了一個包含3萬種化合物的數(shù)據(jù)庫中每種化合物對抗尼帕病毒(Nipahvirus)包膜的效果，尼帕病毒是1999年在馬來西亞發(fā)現(xiàn)的新興感染癥。

    尼帕病毒是如此致命，以至于研究這種病毒只能在四級生物安全實驗室(BSL-4)中進行，這種級別的實驗室里研究者緊緊穿著密封的災難應急套裝，這種套裝還帶有內部氧氣供應裝置。這些實驗室處于高安全級別。在美國實驗室只有4個安全級別。

    李通過培育雜交病毒來應付這種高危險性的局面。他剝除了覆蓋在相對溫和的水泡性口炎病毒(VSV)表面的包膜，同時將致命性的尼帕病毒包膜注入到水泡性口炎病毒的核中。這使得他能夠在位于UCLA的實驗室中以低得多的BLS-2安全標準去考察那些化合物，看看那些化合物是否能夠阻止病毒進入細胞。

    “一種化合物(LJ001)的效果看起來非常好，1微克分子(1微克=10-6克)濃度中含有一個IC50(50%抑制濃度)，這意味著它在一個低濃度條件下就阻止了病毒，這個效果對于初次考察而言是不錯的。重要的是，這種化合物對細胞培養(yǎng)物而言沒有毒性，”李解釋說。

    邁克?沃爾夫(MikeWolf)，該實驗室的一名研究生，想確認這種化合物對尼帕病毒的特異性，于是他還考察了LJ001抵抗VSV的情況(如果對VSV無效，即對尼帕病毒具有特異性)。當發(fā)現(xiàn)VSV實驗條件下的抑制曲線與尼帕病毒實驗條件下的曲線完全相同時，他起初非常失望，因為這項研究的基金是基于探究尼帕病毒的潛在療法的(如今發(fā)現(xiàn)這種化合物對尼帕病毒沒有特異性，即沒有達到這項研究的初衷)。

    然而，李鼓勵他要更執(zhí)著，保持更強的好奇心。在一系列的研究確認了這種化合物的效果和無毒性后，李將一份化合物和一份控制條件的雙盲樣本送到了得克薩斯大學加爾維斯敦醫(yī)學部(UniversityofTexasMedicalBranchatGalveston)一個BSL-4實驗室里的同事那里(雙盲樣本，這里指李和這位同事都不知道兩個樣本哪一個是化合物哪一個是控制組，這樣可以消除實驗者主觀意志的影響)，這位同事分別測試了兩個樣本抵抗尼帕病毒、伊波拉病毒和其他病毒的情況。當發(fā)現(xiàn)LJ001阻止了上述所有病毒侵入細胞時，他們震驚了。

    于是李通過使用它抵抗艾滋病病毒，來看看它的缺陷。他過去曾廣泛研究過艾滋病病毒?D?D現(xiàn)在仍然還在研究。“這對病原體學家而言根本毫無意義，因為逆轉錄病毒(艾滋病病毒)與類似尼帕病毒和伊波拉病毒這樣的負鏈RNA病毒毫無相同之處，”他說。

    “我們開始仔細考察一個包含20多種病毒的病毒系列，”LJ001阻止了所有那些病毒侵入細胞。“我當時對到底發(fā)生了什么一無所知，我無法找出那些病毒的任何相同之處。”終，當他測試這種化合物抵抗腺病毒(adenovirus)的情況時，LJ001終于失效了。直到這時他才找出這種化合物的通用性：LJ001僅對脂質包膜病毒有效。為了排除這種化合物所能夠阻止的病毒的邊界或融合過程(在這個邊界外病毒剛好能夠侵入細胞)的可能性，研究者花費了好幾年時間。

    李表明這種化合物能夠同時與病毒和被入侵細胞的包膜上的脂質綁定。后他開始認識到它同時對病毒和被入侵細胞兩種有機體造成了損害。對兩者造成損害的不同之處在于，較大的細胞(與病毒相比)有能力修復各種各樣定期發(fā)生的損害；而病毒則不能。不過，更原始的病毒甚至根本不帶有修復機制；一種新的病毒粒子(完整的病毒)在被感染細胞長出細胞膜時，通過逐漸撕去細胞膜來為其包膜獲取脂質。一旦病毒脂質被LJ001消耗殆盡時，病毒就永遠被消滅了。

    目前的抗病毒藥物將解碼的蛋白質視為病毒生命周期中重要的目標，同時不同病毒類型之間藥物的差異很大，一種專門為某種病毒定制的特異性藥物很少能夠對一種以上的病毒有效。此外，主動的活動進程使病毒不可避免地發(fā)展出對這些藥物的抗藥性。為彌補這一缺陷，聯(lián)合療法試圖同時在多個位置攻擊病毒，這使得病毒無法發(fā)展出抗藥性。

    不過，病毒無法像對其蛋白質進行基因控制那樣，對脂質進行基因控制。所以，李對病毒發(fā)展出對類似LJ001這樣藥物的抗藥性保持樂觀。他說，“我無法想象病毒如何能夠發(fā)展出對LJ001這樣攻擊其脂質(而非蛋白質)的藥物的抗藥性。”

    當UCLA的專利律師在專利數(shù)據(jù)庫中搜索這類專利時，他們發(fā)現(xiàn)一家公司已經為LJ001申請了一項專利，該專利只宣稱其具有抗病毒效果，而別無其他說明。李并不擔心；他的同事邁克爾?榮格(MichaelJung)，一位UCLA的藥物化學家，已經完善了原始的化合物，并且從中發(fā)現(xiàn)了100多份藥物變體的專利。目前加州大學洛杉磯分校正在申請對這些專利的所有權。李說重要的是證明這些藥物在人體體內的功效。他正在進行研究試圖克服一些他們已經確定的障礙，同時他正準備允許一組具有專業(yè)知識的專家將該藥物的產品推向市場。他主要的關注點是基礎研究，同時他已經在考慮研究中的下一個重大挑戰(zhàn)了。

    沃納?格林(WarnerGreene)，加州大學舊金山分校格萊斯頓病毒學與免疫學研究所主任，為李和他的合作者“為這項意外的發(fā)現(xiàn)所進行的十分吸引人的工作”感到高興。不過，他同時告誡說，“從能夠實際應用于治療的角度來看，這還只是一項非常，非常早期的實驗室發(fā)現(xiàn)。”

    “抗病毒效果的范圍十分吸引人，不過我擔心由于細胞膜破壞的根本機制，與現(xiàn)在大加贊賞的無毒性相比，未來可能會發(fā)展出大量的毒性。原發(fā)細胞往往比實驗室培養(yǎng)的細胞具有更強的敏感性，”格林說。

    他補充道：“擁有這種藥物，不管手術切口處的細胞是否能夠追上(藥物損害細胞的速度)或者細胞是否能夠保持活性，只要還處于藥物仍然能夠高效抵抗病毒的時間內，你總是可以在這個切口里進行手術。所以這將是一場比賽。”這也是目前很多癌癥療法背后的共同準則。