癌細胞逃避凋亡機制研究獲進展

由中國科學(xué)院動物研究所、上海血液學(xué)研究所等單位共同開展的合作研究，揭示了干細胞因子受體C-KIT在白血病和胃腸間質(zhì)瘤細胞逃避凋亡中扮演的重要角色。相關(guān)研究論文日前發(fā)表在美國《國家科學(xué)院院刊》上。

　　干細胞因子受體C-KIT是一種癌蛋白，在造血干細胞、肺干細胞、胃腸間質(zhì)細胞等的生存、增殖和抗凋亡過程中發(fā)揮重要作用。C-KIT的突變或表達過高，與M2型急性髓性白血病和胃腸間質(zhì)瘤等惡性腫瘤的發(fā)生關(guān)系密切。但是，C-KIT如何使癌細胞逃避凋亡的機制仍不清楚，針對C-KIT開展有效的靶向療法也須進一步研究。

　　中國科學(xué)院動物研究所周光飚研究員課題組與上海血液學(xué)研究所陳竺、陳賽娟院士課題組展開合作，并聯(lián)合中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院、解放軍總醫(yī)院和第二炮兵總醫(yī)院，對此展開研究。經(jīng)過4年的努力，研究人員發(fā)現(xiàn)，野生型或突變型的C-KIT，可與熱休克蛋白Hsp90β結(jié)合并使其發(fā)生磷酸化（磷酸化是將磷酸基團加在蛋白質(zhì)上的過程），而磷酸化的熱休克蛋白Hsp90β又與一種凋亡觸動因子Apaf-1結(jié)合，抑制后者激活“凋亡劊子手”半胱天冬酶-3（Caspase-3）的功能，使癌細胞得以逃避死亡的命運。

　　以前針對C-KIT的治療策略，是利用藥物抑制它對下游信號分子進行磷酸化的活性。這種策略需要長期服藥，而且容易出現(xiàn)耐藥，導(dǎo)致治療失敗。研究人員發(fā)現(xiàn)，利用硼替佐米等藥物，可以促使C-KIT從細胞外進入細胞內(nèi)，然后被降解清除，使Hsp90β發(fā)生去磷酸化而失去活性，被扣押的Apaf-1得以釋放出來，并進而激活Caspase-3。激活的Caspase-3放大促進凋亡的信號，使白血病干細胞死亡而起到治療作用。

　　周光飚表示，研究人員通過建立白血病小鼠模型，證明硼替佐米可顯著延長白血病小鼠的生存期，因此具有一定的治療作用。下一步，將把硼替佐米運用到白血病和胃腸間質(zhì)瘤的治療中。