川芎嗪注射液治療糖尿病腎病系統(tǒng)評價

　　【摘要】 目的 評價川芎嗪注射液治療糖尿病腎病(DN)的有效性和安全性。方法 計算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、EMba[x]se及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CMCC),全面收集有關(guān)川芎嗪注射液治療DN的隨機(jī)對照試驗,按照Cochrane Library Handbook的質(zhì)量評價方法評價納入研究的質(zhì)量,符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究用RevMan 5.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行me[x]ta分析。結(jié)果 共納入9篇隨機(jī)對照試驗,包括492例DN患者。me[x]ta分析結(jié)果顯示：與常規(guī)治療組相比,聯(lián)用川芎嗪組可降低DN患者24 h尿清蛋白排泄率[MD=-62.04,95%CI(-95.46,-28.63)]、血清肌酐[MD=-28.94,95%CI(-47.78,-10.09)]、24 h尿白蛋白排泄率、24 h尿白蛋白總量及24 h尿蛋白定量[MD=0.53,95%CI(-0.82,-0.24)],但對血尿氮素[MD=-1.16,95%CI(-2.63,0.30)]、舒張壓及收縮壓等降低不明顯。所有納入研究未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。結(jié)論 現(xiàn)有研究表明川芎嗪注射液治療DN有一定療效,且無明顯不良反應(yīng)。但納入研究數(shù)量偏少,質(zhì)量偏低,論證強度不夠,應(yīng)開展設(shè)計嚴(yán)格的隨機(jī)雙盲對照試驗,為川芎嗪注射液治療DN提供更可靠的證據(jù)。
　　【關(guān)鍵詞】 川芎嗪注射液;糖尿病腎病;隨機(jī)對照試驗;系統(tǒng)評價

　　Abstract：ob[x]jective To evaluate the effectiveness and safety of Ligustrazine injection for treating diabetic nephropathy (DN). Methods Randomized controlled trials (RCTs) on Liguestrazine in treatment of DN were searched in PubMed, EMba[x]se, Cochrane Library, CMCC, VIP, CNKI, CBM. Data were strictly extracted using the fundamental evaluation method recommended in Cochrane Handbook and me[x]ta-analysis was performed using Rev Man 5.0 software. Results Nine RCTs of 492 patients of DN were included, but their methodological quality was low. me[x]ta-analysis showed that：compared with basic therapy, Liguestrazine injection was superior to routine treatment in decreasing the 24 h- UTP[MD=0.53, 95%CI (-0.82, -0.24)], 24 h-VAER [MD=-62.04, 95%CI (-95.46, -28.63)], SCr [MD=-28.94, 95%CI (-47.78, -10.09)], 24 h-UAER and 24-UAlb, and Liguestrazine had similar effects in reducing BUN [MD=-1.16, 95%CI (-2.63, 0.30)], DBP, SBP, et al. No serious side effects were observed during the treatment period. Conclusion The researches currently available show that Liguestrazine injection has some effect in treating patients with DN and has no obvious side effects. However, the evidence is insufficient to determine the effects of Liguestrazine due to low-quantity and low-quality trials. Double-blinded RCTs are needed to assess the effects and relatively safe of Ligustrazine injection for DN.

　　Key words：Ligustrazine injection;diabetic nephropathy;randomized controlled trial;systematic review

　　糖尿病腎病(DN)是糖尿病為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,它已成為導(dǎo)致終末期腎功能衰竭的重要原因[1]。目前認(rèn)為DN的發(fā)病機(jī)制與糖代謝紊亂及由此所致的非酶糖化、多元醇通路激活、蛋白激酶C(PKC)激活,脂代謝紊亂、高血壓所致腎血流動力學(xué)改變、氧化應(yīng)激、血管活性物質(zhì)及細(xì)胞因子、遺傳因素有關(guān)[2]。DN在糖尿病人群中發(fā)病率為20%～40%,國外資料表明,由DN造成的腎功能衰竭比非糖尿病患者高l7倍,是引起糖尿病患者死亡的主要原因[3]。DN目前無治療方法,應(yīng)對其預(yù)防和綜合治療作為重點,防止進(jìn)一步腎損害。
　　有關(guān)川芎嗪注射液治療DN的研究較多,但未見川芎嗪注射液治療DN的系統(tǒng)評價。為此,我們系統(tǒng)評價了在常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用川芎嗪注射液治療DN的有效性和安全性,為臨床治療提供依據(jù)。
　　1 資料與方法
　　1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

　　1.1.1 試驗設(shè)計類型

　　所有關(guān)于川芎嗪注射液與安慰劑、空白對照或其他藥物相比較,治療DN的隨機(jī)對照試驗(RCT)或半隨機(jī)對照試驗(CCT),無論是否采用盲法。
　　1.1.2 研究對象

　　糖尿病診斷符合WHO(1980、1985、1999年)或美國糖尿病學(xué)會(1997年)標(biāo)準(zhǔn),即空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol/L和或餐后2 h血糖(2 h FBG)≥11.1 mmol/L的1型和2型糖尿病患者。DN的診斷標(biāo)準(zhǔn)和分期以尿白蛋白的排泄率(UAER)及Mogensen分期為依據(jù),納入早期及以上DN患者,即UAER為20～200 μg/min(或30～300 mg/24 h)及UAER>200 μg/min(或300 mg/24 h)DN患者。研究對象不受年齡、性別、種族、病程及血糖控制情況的限制。
　　1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

　　糖尿病以外其他疾病所致的腎損害;1型和2型糖尿病以外的其他糖尿病(如妊娠糖尿病)。
　　1.1.4 干預(yù)措施

　　試驗組采用川芎嗪注射液(劑量和產(chǎn)地不限),對照組采用安慰劑或其他藥物,其他常規(guī)治療措施和療程在2組一致。
　　1.1.5 觀察指標(biāo)

　　主要指標(biāo)：24 h-UAER、24 h尿白蛋白總量(24 h-UAlb)、24 h尿蛋白定量(24 h-UTP)、24 h尿清蛋白排泄率(24 h-VAER)、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN);次要指標(biāo)：舒張壓(DBP)、收縮壓(SBP)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、2 h PBG、FBG、紅細(xì)胞壓積、平均動脈壓(MAP)、纖維蛋白原(Fg)、血漿黏度、血漿總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、β2-微球蛋白(β2-MG)、內(nèi)皮素(ET-1)、前列腺素F1α(PGF1α)、血栓素A2 (TXA2)、腎小球濾過率(GFR)、尿酸(UA);總體有效率及不良反應(yīng)。
　　1.2 文獻(xiàn)檢索
　　參考Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions(Version 5.0.0)[4]制定的檢索策略進(jìn)行檢索。檢索詞分目標(biāo)疾病和干預(yù)措施兩部分,并針對不同數(shù)據(jù)庫特點進(jìn)行調(diào)整。檢索了中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CMCC)及PubMed、EMba[x]se、Cochrane Library。英文數(shù)據(jù)庫檢索詞為chuanxiongqin、chuanxiongzine、Ligustrazine、tetramethylpyrazine、diabetic nephropathy等,英文詞采用不同的寫法、形式及運用截詞符等,在不同的數(shù)據(jù)庫中可采用主題詞及其擴(kuò)展、文本詞、標(biāo)題、摘要等形式檢索;中文檢索詞為川芎嗪、川芎嗪1號堿、四甲基吡嗪、糖尿病腎病、糖尿病性腎病等,根據(jù)不同的中文數(shù)據(jù)庫的特征選用不同的檢索形式。
　　1.3 評價方法

　　2名評價員獨立篩選研究、提取資料并交叉核對,意見不同時討論解決,或提交第3名評價員咨詢解決[5]。為提高評價結(jié)果的穩(wěn)定性,評價員在不同時間段進(jìn)行評價,遇前后結(jié)果不一致討論解決。研究方法學(xué)質(zhì)量評價采用Cochrane Reviewer's Handbook 4.2.5[6]評價標(biāo)準(zhǔn)。(1)隨機(jī)分配方法是否正確,并分析研究各組間基線的相似性以輔助評價選擇性偏倚。隨機(jī)方法分為3個等級：①隨機(jī)方法正確;②隨機(jī)方法未描述;③隨機(jī)方法不正確。(2)是否做到分配隱藏,方法是否正確。分配方法分為4個等級：①充分隱藏;②隱藏方法未描述;③隱藏不充分;④未采用分配隱藏。(3)是否采用盲法。盲法分為3個等級：①采用盲法;②盲法方法未描述;③未采用盲法。(4)有無失訪、退出或丟失,對有失訪的研究是否采用了意向治療(ITT)分析?；谝陨蠘?biāo)準(zhǔn)納入研究可分為3個等級：A級(有低度偏倚可能),所有評價指標(biāo)均正確;B級(有中度偏倚可能),所有評價指標(biāo)中任何一項指標(biāo)未描述(不清楚);C級(高度偏倚可能),所有評價指標(biāo)中任何一項指標(biāo)不正確或未做。
　　1.4 me[x]ta分析

　　統(tǒng)計分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0進(jìn)行異質(zhì)性檢驗。根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果,選擇統(tǒng)計模型的類型。用I2評估異質(zhì)性大小,I2<25% 則異質(zhì)性較小,25%50% 則研究結(jié)果間存在高度異質(zhì)性。若異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2<50%,選用固定效應(yīng)模型估計合并效應(yīng)量;若異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2>50%,先排除異質(zhì)性,在無法排除異質(zhì)性的情況下選用隨機(jī)效應(yīng)模型估計合并效應(yīng)量。
　　療效效應(yīng)量同時采用區(qū)間估計和假設(shè)檢驗,計數(shù)資料采用RR或OR,計量資料采用WMD,區(qū)間估計均采用95%CI;假設(shè)檢驗采用u檢驗,用Z值和P值表示,顯著性水平設(shè)定為0.05,即P<0.05時表示不同治療方法的療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義,假設(shè)檢驗結(jié)果在森林圖中列出。
　　2 結(jié)果

　　2.1 納入研究的一般情況
　　2.1.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果
　　共檢索到157篇文獻(xiàn),排除非隨機(jī)對照試驗、對照組也使用川芎嗪注射液、研究對象包括非1型和2型糖尿病患者、無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)、重復(fù)文獻(xiàn)、綜述等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),后納入9篇[7-15]。
　　2.1.2 納入研究的基本特征
　　納入的9個研究的患者均為中國人種,包括1型和2型DN Ⅲ期及以上患者共492例,其中川芎嗪治療組260例,對照組232例。納入的9個研究中,所用川芎嗪注射液均為國產(chǎn)靜脈用藥,劑量為60～200 mg/d不等,療程短為2周,長6周。納入研究中,納入文獻(xiàn)特征見表1。
　　2.2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量
　　納入的9篇文獻(xiàn)均為中文,且均在中國大陸進(jìn)行。所有研究均提及隨機(jī),有2篇[10,13]采用隨機(jī)數(shù)字表法分組,其余均未提及具體的分組方法。所有研究均未報道失訪、分配隱藏、盲法。納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量均為C級,納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量具體見表2。表1 納入研究的基本特征表2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量

　　2.3 me[x]ta分析結(jié)果

　　2.3.1 總體有效率
　　4個研究[9,11-12,15]報道了總體有效率,各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.64,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行me[x]ta分析,結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=7.09, 95%CI(2.78,18.12),P<0.000 1],提示川芎嗪治療組患者總體有效率比對照組高(見圖1)。圖1 2組DN患者總體有效率比較的me[x]ta分析

　　2.3.2 24 h尿蛋白定量
　　有2個研究[14-15]報道了24 h-UTP,各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=1.00,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行me[x]ta分析,結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=0.53, 95%CI(-0.82,-0.24),P=0.000 4],提示川芎嗪治療組較常規(guī)治療組可以降低DN患者24 h-UTP(見圖2)。圖2 2組DN患者24 h-UTP比較的me[x]ta分析

　　2.3.3 24 h尿清蛋白排泄率
　　有4個研究[7,9,12,15]報道了24 h- VAER,各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=96%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行me[x]ta分析,結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-62.04,95%CI(-95.46,-28.63),P=0.000 3],提示川芎嗪治療組較對照組可降低DN患者24 h-VAER(見圖3)。圖3 2組DN患者24 h-VAER比較的me[x]ta分析

　　2.3.4 血清肌酐
　　有5個研究[7-8,11,14-15]報道了SCr,各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=94%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行me[x]ta分析,結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-28.94, 95%CI(-47.78,-10.09),P=0.003],提示川芎嗪治療組較對照組可降低DN患者SCr(見圖4)。圖4 2組DN患者SCr比較的me[x]ta分析

　　2.3.5 尿氮素
　　有4個研究[7-8,14-15]報道了BUN,各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.000 3,I2=84%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行me[x]ta分析,結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-1.16,95%CI (-2.63,0.30),P=0.12],提示川芎嗪治療組較對照組對DN患者BUN降低不明顯(見圖5)。圖5 2組DN患者BUN比較的me[x]ta分析

　　2.3.6 24 h尿白蛋白排泄率、24 h尿白蛋白總量

　　有1篇[10]報道了24 h-UAER,經(jīng)治療后,治療組及對照組24 h-UAER分別由原來(285.1±49.5)mg/24 h及(286.5±52.2)mg/24 h下降到(78.6±32.2)mg/24 h及(103.2±45.5)mg/24 h,2組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義,提示川芎嗪治療組較對照組可降低DN患者24 h-UAER;有1篇[15]報道了24 h-UAlb,經(jīng)治療治療組及對照組24 h-UAlb分別由原來的(2.88±1.11)g/24 h及(2.83±1.09)g/24 h下降到(1.36±0.85)g/24 h及(2.35±0.92)g/24 h, 2組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義,提示川芎嗪治療組較對照組可降低DN患者24 h-UAlb。
　　2.3.7 其他指標(biāo)

　　川芎嗪注射液治療組與對照組治療DN患者次要指標(biāo)結(jié)果見表3。表3 2組治療DN次要指標(biāo)me[x]ta分析結(jié)果比較

　　2.4 不良反應(yīng)

　　有4篇文獻(xiàn)[7,11,13,15]報道了不良反應(yīng),其中3篇[7,11,13]報道治療過程中未見不良反應(yīng),1篇[15]報道治療過程中治療組2例患者出現(xiàn)頭脹、頭痛,1例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐,但減慢輸液速度之后,上述癥狀均逐漸緩解。其余5篇[8-10,12,14]均未報道不良反應(yīng)。
　　3 討論

　　本系統(tǒng)評價共納入9個研究,均為中文報道,包括492例DN患者。me[x]ta分析結(jié)果顯示：川芎嗪組較對照組可提高DN的治療有效率;可降低DN患者24 h-UTP、24 h-VAER、24 h-UAER、24 h-UAlb及SCr;但在BUN、DBP及SDP等方面降低不明顯。在納入的9個研究中,只有4篇研究報道了不良反應(yīng),且無明顯不良反應(yīng),其余研究均未報道不良反應(yīng)。
　　從方法學(xué)質(zhì)量來看,所納入的9篇文獻(xiàn)質(zhì)量都不高,質(zhì)量等級均為C級。有2篇提及具體的隨機(jī)分組方法,其余均未詳細(xì)描述,存在選擇性偏倚的高度可能性。所有研究只報道了一些中間指標(biāo),如24 h-UAER、24 h-UAlb、24 h-UTP、24 h-VAER、SCr、BUN等,但均未報道與DN患者臨床治療相關(guān)的長期隨訪結(jié)局,即終點指標(biāo),如各分期腎病發(fā)生率或需透析的病例數(shù)、病死率和生存質(zhì)量等,無法判斷遠(yuǎn)期療效,存在選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚等偏倚的可能性較大。納入研究樣本含量較小,9個研究共納入492例患者,且均為中國人,因此該研究人群的代表性差,終使川芎嗪注射液治療DN的推廣性受到限制。
　　根據(jù)本系統(tǒng)評價結(jié)果,川芎嗪注射液治療DN有一定療效,但由于納入文獻(xiàn)的質(zhì)量問題,其有效性和安全性需開展嚴(yán)格的隨機(jī)雙盲對照試驗進(jìn)一步驗證。在設(shè)計和實施臨床試驗時,需在以下幾方面進(jìn)行改進(jìn)：增加樣本含量,擴(kuò)大研究對象范圍(如人種、地區(qū)等);采用正確的隨機(jī)分組方法;實施分配隱藏和盲法;盡量以終點指標(biāo)進(jìn)行臨床療效的評價;詳細(xì)描述干預(yù)措施的具體實施,正確選擇對照藥物;規(guī)范川芎嗪注射液的用量和各項指標(biāo)的監(jiān)測;盡可能采用的療效判斷標(biāo)準(zhǔn);隨訪期應(yīng)足夠長;重視不良反應(yīng)及陰性結(jié)果的報告。