醫(yī)療器械臨床研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)----平行組設(shè)計(jì)

        一.當(dāng)僅考察一個(gè)因素，該因素分成若干個(gè)水平，將受試對象隨機(jī)的分配到各個(gè)水平組中進(jìn)行試驗(yàn)，這種試驗(yàn)沒計(jì)類型稱為平行組設(shè)計(jì)(parallel group design)。平行組毆計(jì)中，各組受試者 在試驗(yàn)中處于相同的條件，的不同點(diǎn)是各組所使用的器械不同，如有的是試驗(yàn)器械，有的 是對照器械，后根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果作出統(tǒng)計(jì)分析。平行組設(shè)計(jì)是所有試驗(yàn)設(shè)計(jì)中簡單、也是常見的一種試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型。 
        通常，根據(jù)試驗(yàn)方案的需要，可為試驗(yàn)組設(shè)囂一個(gè)或多個(gè)對照組，試驗(yàn)器械也可按照若干種治療強(qiáng)度設(shè)組。對照器械的選擇應(yīng)符合試驗(yàn)方案的要求。對照組可分為陽性或陰性對照。 陽性對照一般采用按所選適應(yīng)證的當(dāng)前的有效器械，陰性對照一般采用療效未被業(yè)界證實(shí)的安慰器械，但必須符合倫理學(xué)要求。

        【例4-l】本臨床試驗(yàn)采用多中心、單盲、隨機(jī)對照方法，驗(yàn)證西羅奠司（雷帕霉索）可降解 涂層鉆鉻合金冠狀動脈藥物洗脫支架系統(tǒng)的有效性和安全性，評價(jià)該支槊的輸送系統(tǒng)。與藥 物洗脫支架進(jìn)行對照。按照人選和排除標(biāo)準(zhǔn)選取合適患者參加本次驗(yàn)證，對所有人選患者在270d(士30d)時(shí)進(jìn)行造影隨訪，以標(biāo)準(zhǔn)的定量冠狀動脈造影(QCA)評測獲得的晚期管腔丟失 為主要療效指標(biāo)以評價(jià)試驗(yàn)產(chǎn)品的有效性。以試驗(yàn)隨訪過程中的主要心臟不良事件( MACE)為主要安全性指標(biāo)以評價(jià)試驗(yàn)產(chǎn)品的安全性。

        【例4 -1分析】本研究是一個(gè)平行組設(shè)計(jì)，試驗(yàn)器械為“NOYA雷帕霉索可降解涂層鈷鉻合金冠狀動脈藥物洗脫支架系統(tǒng)”，對照器械“Firebird2藥物洗脫支架”，主要終點(diǎn)為定量冠狀動脈造影(QCA)，各中心內(nèi)比較，可使用f檢驗(yàn)，如不滿足參數(shù)檢驗(yàn)條件，可使用相應(yīng)的非參數(shù)方法；中心間比較為在檢驗(yàn)各中心方差齊性后，使用調(diào)整中心效應(yīng)和基線效應(yīng)的協(xié)方差分 析。兩組心臟不良事件( MACE)的比較可采用定性資料統(tǒng)計(jì)分析方法，CMH(Cochran Mantel-Haenszel) X2檢驗(yàn)。
        二、非劣效臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)
以安慰劑作為對照的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)在臨床試驗(yàn)中通常被視為金標(biāo)準(zhǔn)。但隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，越來越多有效產(chǎn)品的出現(xiàn)，開發(fā)療效有突破的新產(chǎn)品變得十分困難。尤其在醫(yī)療器械臨 床試驗(yàn)中，當(dāng)現(xiàn)有的治療手段可以為患者捉供很大的生存獲益時(shí)（例如，延長生存時(shí)間或防止不可逆的損傷），單純地使用安慰劑、空白對照或者低劑量的對照既不符合倫理要求，也無法比較新產(chǎn)品與已l上市的產(chǎn)品之間的優(yōu)劣?；谶@個(gè)原因，現(xiàn)在國內(nèi)外的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)大都采用了非劣效試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。但遺憾的是目前一部分采用非劣效設(shè)計(jì)的試驗(yàn)往往存在著適用條件不符合．陽性對歸照選擇錯(cuò)誤．界值確定不合理等渚多問題，筆者參考了眾多文獻(xiàn)并結(jié)合實(shí)際工作中的一些經(jīng)驗(yàn)．以期為國內(nèi)正確設(shè)計(jì)非劣效試驗(yàn)提供參考。
         （一)優(yōu)效性試驗(yàn)與非劣效性試驗(yàn)的比較
        優(yōu)效性試驗(yàn)是指事要研究目的是顯示所研究的產(chǎn)品療效優(yōu)于對照產(chǎn)品的療效（陽性或安 慰劑對照）的比驗(yàn)?，F(xiàn)在常用的4種用來驗(yàn)證有效性的平行對照試驗(yàn)類型，其中有3種是優(yōu)效性試驗(yàn)-----安慰劑對照，空白對照和劑量組間列照。第4種是非劣效試驗(yàn)，采用陽性藥物對照 組與試驗(yàn)組比較。如果試驗(yàn)曰的是為了驗(yàn)證試驗(yàn)組比陽性藥物組更有效，那么可以采用優(yōu)效性設(shè)計(jì)。但['l討更普遍的情況足用來驗(yàn)證試驗(yàn)組與陽性對照組之間的差別不大，在一定程度 上可以認(rèn)為他們的療效沒有本質(zhì)差異。這里差別不大的概念是指試驗(yàn)組比對照組療效差，但差的程度非常小，小到可以認(rèn)為與陽性對照組相比，試驗(yàn)組依然是有效的。如何毆汁和解釋這 樣的試驗(yàn)，使E能達(dá)到I：面所說的要求是一個(gè)很艱巨的挑戰(zhàn)。 
        優(yōu)效性試驗(yàn)與非劣效性試驗(yàn)大的區(qū)別在于，一個(gè)設(shè)計(jì)合理執(zhí)行良好的優(yōu)效性試驗(yàn)可以 在不做進(jìn)-步假設(shè)的前提F，完整地解釋顯著性檢驗(yàn)的結(jié)果；也就是說，試驗(yàn)結(jié)果本身就可以 說明問題，不需要參考其他信息。而非劣效性試驗(yàn)是建立在一些非本試驗(yàn)的信息上的，即陽性 對照組的預(yù)期療效。如果在非劣效性試驗(yàn)中陽性對照組完全無效（完全沒有預(yù)期的效果），那 幺即使試驗(yàn)綁勺陽性對照組只有很小的療效差異也是毫無意義的，沒有任何證據(jù)可以表明試驗(yàn)組是有效的。非劣效試驗(yàn)很大程度上依賴于外部信息，它需要參考?xì)v史對照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。

        （二）非劣效界值的選擇
        非劣效試驗(yàn)旨在驗(yàn)證陽陛對照組與試驗(yàn)組之間療效的差異（對照組優(yōu)于試驗(yàn)組的部分）小 于預(yù)先制定的非劣效界值。在非劣效試驗(yàn)中，非劣效介值不能大于對照組預(yù)期的效應(yīng)，這種基 于對照組效應(yīng)|殳定的界值通常稱M1。M1不是從非劣效試驗(yàn)中得到的，設(shè)定時(shí)應(yīng)參考對照組以前做過的一個(gè)設(shè)計(jì)良好的安慰劑對照試驗(yàn)的結(jié)果或綜合多個(gè)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行me[x]ta分析。 
        為了方便表達(dá)，我們將高優(yōu)指標(biāo)定義為數(shù)值越大療效越好，低優(yōu)指標(biāo)定義為數(shù)值越小療效 毽好，比如有救牢是高優(yōu)指標(biāo)，死亡率是低優(yōu)指標(biāo)。若記非劣效界值△>0。 非劣斂臨床試驗(yàn)的檢驗(yàn)假設(shè)：
        1．高優(yōu)措標(biāo) H0：C－T≥△，△>0
        H1：C－T<△ 或 H0：In(C/T)≥△，△>0
        H1：In((C/T)<△ 2.低優(yōu)指標(biāo)
        H0：T-C≥△，△>O
        H1：T-C<△ 或 H0：In( T/C)≥△，△>0
        H1：In( T/C)<△ 
        對高優(yōu)指標(biāo)，取(C-P)區(qū)間下限作為陽性對照的療效估計(jì)，記為M(可以認(rèn)為本次試驗(yàn)中的
陽性對照的療效有97. 5%以上的可能大于M)。若取M1<M，令△=M，如果拒絕H0，則可間接推論出試驗(yàn)組療效優(yōu)于安慰劑，即C-T<△ <=>T－P> C-P-△>0；若取M2 = (1－ƒ)M1， 0 <f <l，令△=M,，如果拒絕H.，則可推論出試驗(yàn)組非劣效于陽性對照，且至少保持了陽性 對照療效M的ƒ，即C- T<△<=>T-P>C-P-(1-ƒ)M1<=>T-P>ƒ(C- P)。 
        對于低優(yōu)指標(biāo)，構(gòu)建(P-C)區(qū)間估計(jì)后，取區(qū)間下限作為陽性對照的療效估計(jì)，記為M。 若取M1<M，令△=M1，如果拒絕H0，則可間接推論出試驗(yàn)組療效優(yōu)于安慰劑，即T-C<△<=>P－T>P-C-△>0。若取M0=(1-F)M1，o< ƒ<1，令△=M2，如果拒絕H0，則可 推論出試驗(yàn)組非劣效于陽性對照，且至少保持了陽性對照療效M的ƒ，即T-C<△<=>P-T> P-C-(l-ƒ)M1<=>P-T>ƒ(P-C)。 
        以下就高優(yōu)指標(biāo)給予詳細(xì)說明：
        在一個(gè)安慰劑對照試驗(yàn)中，無效假設(shè)(H0)是指試驗(yàn)組(C)的效應(yīng)小于等于安慰劑(P)的效應(yīng)；備擇假設(shè)是指試驗(yàn)組的療效大于安慰劑的疔效。 
        H0：C≤P；C-P≤0
        H1：C>P；C-P>0
        多數(shù)情況下，統(tǒng)計(jì)學(xué)上是通過C-P的雙側(cè)95%可信區(qū)間的下限>0來確定治療結(jié)果的有效性（相當(dāng)于單側(cè)97. 5%可信區(qū)間的下限）。這表明了試驗(yàn)組的療效是>0的。見圖4-1

        C-P的95%CI下限值>0時(shí)，拒絕H0，說明試驗(yàn)組的療效優(yōu)于安慰劑。取(C-P)區(qū) 問下限作為陽性對照的療效估計(jì)，記為M(可以認(rèn)為本次試驗(yàn)中的陽性對照的療效有97. 5%以上的可能>M)。為保守起見，建議M1要小于置信區(qū)間下限值。取M1<M，令△=M1。
         在一個(gè)非劣效試驗(yàn)中，無效假設(shè)是指對照組(c)與試驗(yàn)組(T)的療效差(C- T)大于非劣效界值M1，其中M1代表陽性對照組與安慰劑間的療效差即陽性對照組的療效。 H0：C-T≥M1（試驗(yàn)組比對照組的差，且差距≥M1） H1：C-T< M1 (試驗(yàn)組比對照組的差，差距<M1)
        當(dāng)C-T的雙側(cè)可信區(qū)間上限 如果對照組此試驗(yàn)組的療效好，且差值>M1，那么該試驗(yàn)藥就被認(rèn)為沒有療效。
        因此，我 們用對照組與試驗(yàn)組的差值(C- T) <M1，來說明藥物的有效性，可以用C-T的95%置信區(qū) 間的上限<M1來判斷。 M1的確定是其中關(guān)鍵的問題，它不是通過非劣效性試驗(yàn)得出來的（沒有設(shè)置相應(yīng)的安慰劑對照）。它的估計(jì)需要綜合考慮既有陽性對照試驗(yàn)的結(jié)果以及考慮歷史試驗(yàn)和現(xiàn)試驗(yàn)之 可條件環(huán)境上的差異。 選定非劣效界值的第二步是設(shè)定臨床認(rèn)可的較對照組差的大值。雖然M1的非劣效性 檢驗(yàn)?zāi)軌虮ＷC試驗(yàn)組比安慰劑好，試驗(yàn)組的效果>0。但在很多實(shí)例中，這并不能保證試驗(yàn)產(chǎn)品的有效性具有臨床意義。應(yīng)用非劣效性檢驗(yàn)設(shè)計(jì)的原因在于需要考慮對照組的有效性，如 果試驗(yàn)組的效果只有對照組效果的很小一部分，那么試驗(yàn)組就變得沒有價(jià)值了。 
        因此在非劣教研究中，需要確定這個(gè)界限，一般選擇臨床認(rèn)可的大差值作為非劣效性檢驗(yàn)的界值，記為M2，M2＝ƒ×M1(0<ƒ<1)。M2是臨床可以接受的試驗(yàn)組較對照組療效差的大界值，它 直該<M1，因?yàn)楫?dāng)M2>M1時(shí)，表示試驗(yàn)組將失去對照組的所有效果，也就是說，以對照組為參照試驗(yàn)組是完全無效的。ƒ越小，說明試驗(yàn)組的療效越接近陽性對照組：但ƒ過小?？赡軐?dǎo)致樣本世過大而無法實(shí)施試驗(yàn)。的意義就是要求試驗(yàn)組至少能保持對照組療效的比咧。所以要衡量臨床意義與樣本量大小，選擇一個(gè)合適的值，一般定在0.5~0. 8。 試驗(yàn)組與對照組的非劣效判斷，可采用可信區(qū)間法；若上限<M2，可認(rèn)為試驗(yàn)組與對照組 相比非劣效。見圖4-3。 

        H0：C-T≥M2（試驗(yàn)組比對照組的差，且差距≥M2） H1：C-T<M2（試驗(yàn)組比對照組的差，差距 如果試驗(yàn)產(chǎn)品具有一些重要的優(yōu)勢（例如在安全性或次受指標(biāo)方面）．則臨床認(rèn)可的界值 可以比較寬橙。在非劣效界值判定過程中．多步驟和界值假定都是潛在不可靠因素，會對試驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論造成影響。 
        從定義上講，非劣教研究設(shè)計(jì)提供了兩種比較：①試驗(yàn)藥與陽性對心藥的直接比較；②試驗(yàn)藥與安慰劑組的間接對照。非劣效試驗(yàn)中陽性對照藥估計(jì)的療效是根據(jù)以往試驗(yàn)巾的療效得出，如果以前有過對陽性對照藥的療效估計(jì)或者建立了循征醫(yī)學(xué)證姑HFSDE( historicalevidence of sensitivity to drug effect-ICH E-10)．考慮到歷史試驗(yàn)研究與現(xiàn)行研究的差異，我們必須探討這個(gè)療效值在新的研究中是否依然適用，是作為恒定茵還足以某種方式進(jìn)行調(diào) 整后才能用。我們必須確保非劣效試驗(yàn)的研究質(zhì)艟，因?yàn)榈唾|(zhì)址的研究會降低對照藥的療效， 會對對照藥的藥效估計(jì)產(chǎn)生不良影響。

        （三）非劣效研究的樣本量估計(jì)
        對于非劣效試驗(yàn)來說，樣本量估計(jì)方法很重要。當(dāng)試驗(yàn)藥足真的非劣效時(shí)，使試驗(yàn)有把握 度來判斷非劣效界值是否已經(jīng)被減掉通常不是一項(xiàng)輕松的工作。在方案設(shè)計(jì)階段，非劣斂界 值的大小已經(jīng)被界定好；樣本量的大小必須滿足療效差<M：的要求。被減去的界值魁樣本量 估計(jì)中一個(gè)重要的環(huán)節(jié)，但是我們無法知道治療效果估計(jì)的變異度。有時(shí)候在新的研究中事件發(fā)生書啊可能會降低，假如非劣效界值（C-T的95%置信區(qū)間上限）為增加的風(fēng)險(xiǎn)不大r25%，那么當(dāng)陽性對照組的事件發(fā)生率由4%上升為8%時(shí)這個(gè)要求將變得更加容易達(dá)到，而 且在這兩種情況下陽一陀對照組都是20%優(yōu)效于安慰劑組。這樣的問題在優(yōu)效性試驗(yàn)的樣本堪計(jì)算時(shí)同樣存在。 
        臨床試驗(yàn)中所需的樣本量應(yīng)足夠大，以確保對所提出的問題給予一個(gè)可靠的回答。樣本 量的大小通常根據(jù)試驗(yàn)的主要指標(biāo)來確定。一般只有一個(gè)主要療效指標(biāo)。l類錯(cuò)誤概率常用 單側(cè)0.025，Ⅱ類錯(cuò)誤概率應(yīng)不大于0.2。 率差非劣效樣本量計(jì)算公式： nc (6.1)其中T為試驗(yàn)組率的估算值、C為陽性對照組率的估算值，δ=C-T≥0，△>0為非劣效界值，K為分組比例， nc。為對照組樣本量，knc為試驗(yàn)組樣本的樣本量。 率比非劣效樣本量汁算公式： nc= (6.2)其中δ=In(C/T)≥0，T為試驗(yàn)組率的估算值、C為陽性對照組率的估算值，K為分組 比例均數(shù)之差非劣效樣本量計(jì)算公式： nc= (6.3)其中，為δ2合并方差的估算值，δ= C-T≥0，T為試驗(yàn)組均數(shù)的估算值、C為陽性別照組均 雙的估算值，△>0為非劣效界值，K為分組比例 低優(yōu)指標(biāo)時(shí)(6 .1)(6. 3)δ=C-T≥0；(6 .3)式中δ= In( T- C)≥0
        （四）非劣效研究中的潛在偏倚

        通常臨床上隨機(jī)優(yōu)效性試驗(yàn)的結(jié)果分析要滿足意向陛治療(ITT)的原則，就是說，所有的連機(jī)化病人都是根據(jù)隨機(jī)結(jié)果來進(jìn)行相應(yīng)的治療。這樣分析的目的是避免引起像病人轉(zhuǎn)換治 療方式，選擇性偏倚，和脫落／撤回等對觀察治療效果造成影響的偏倚。通常這被認(rèn)為足保守 約策略。在優(yōu)效性試驗(yàn)中我們也會偏向于進(jìn)行意向性治療分析來防止各式各樣的偏倚。在非 再效試驗(yàn)中，許多對優(yōu)效性試驗(yàn)致命的問題，比如不依從性，主要終點(diǎn)指標(biāo)的錯(cuò)誤分類，或者是型常見的度量問題（像噪聲的度量），或者是在試驗(yàn)組中大量病例的脫落會使結(jié)果不斷偏倚直置沒有差異，而這個(gè)“相對的沒有差異”正是非劣效試驗(yàn)想要的結(jié)果。這種情況下，試驗(yàn)的正確性將受到質(zhì)疑，可能會將實(shí)際上不存在的非劣效結(jié)果當(dāng)成非劣效。這一點(diǎn)會對試驗(yàn)結(jié)果造成很大的影響，所以務(wù)必要注意，非劣效試驗(yàn)對試驗(yàn)質(zhì)量有比較高的要求。雖然在非劣效研究中， “被當(dāng)成試驗(yàn)組”分析經(jīng)常是主要的分析方法，也有需要信息審查的可能眭。因此，對于非劣教 研究來說，意向性治療和“被當(dāng)成試驗(yàn)組”分析都很重要。這兩種分析方法的差異有待進(jìn)一步 硅驗(yàn)。好的建議是，在進(jìn)行非劣效研究過程時(shí)，在試驗(yàn)的設(shè)計(jì)階段注意這些潛在的問題并通過監(jiān)察來把這些問題小化，因?yàn)樗鼈儠?yán)重影響非劣效研究的正確性。 
        其他任何發(fā)生于研究中的偏倚也要在非劣效研究中予以考慮，尤其是在不設(shè)盲的研究中怎 樣好地確保終點(diǎn)指標(biāo)的無偏估計(jì)，無偏地納入患者，以及其他各類潛在偏倚都應(yīng)該特別注意。

        （五）非劣效研究中的非劣效殛優(yōu)效性檢驗(yàn)

        一般來說，當(dāng)只有一個(gè)終點(diǎn)指標(biāo)和一個(gè)試驗(yàn)組時(shí)，非劣效設(shè)計(jì)可以用來檢驗(yàn)優(yōu)效性，且不必校正I類錯(cuò)誤，也就是說，檢驗(yàn)非劣效性時(shí)通過預(yù)定的界值得出的95%或者更高的置信區(qū) 間的值，可以用來檢驗(yàn)優(yōu)效性。我們也可吼把它當(dāng)成是一種兩步分析法在非劣效過程中采用 95%置信區(qū)間（如果試驗(yàn)藥確實(shí)是優(yōu)效的那么總是會成功）分析，然后再接著做優(yōu)效性檢驗(yàn)。 這種連續(xù)的檢驗(yàn)在非劣效和優(yōu)效試驗(yàn)中的一類錯(cuò)誤率都控制在5%以下。與此相反，在一個(gè) 失敗的優(yōu)效性研究之后進(jìn)行個(gè)非劣效的研究，通常會得到一個(gè)錯(cuò)誤的結(jié)果，這樣的研究通常也會被認(rèn)為是一個(gè)失敗的研究。因此，成功的非劣教研究允許再進(jìn)行優(yōu)效性研究。一個(gè)失敗 的優(yōu)效性研究是不允許再進(jìn)行非劣效研究的。 
        當(dāng)非劣效試驗(yàn)有多個(gè)終點(diǎn)或者多個(gè)試驗(yàn)組時(shí)，有效的統(tǒng)計(jì)央策將變得非常復(fù)雜。先不考 慮是非劣效檢驗(yàn)還是優(yōu)效性檢驗(yàn)，如果在每個(gè)終點(diǎn)水平或者每一組都采用相同的95%置信區(qū) 間來檢驗(yàn)非劣效和優(yōu)效性，就會使總的一類錯(cuò)誤增加，導(dǎo)致在多重比較分析中得出一個(gè)或多個(gè)錯(cuò)誤的結(jié)詒。因此，對所有在檢驗(yàn)中涉投的比較時(shí)所犯總體一類錯(cuò)誤的估計(jì)“段對其做出適 當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)調(diào)整就變得至關(guān)重要。 非劣效沒計(jì)中的有些結(jié)果的解釋要比優(yōu)效性檢驗(yàn)中的更為靈恬，尤其像設(shè)計(jì)和執(zhí)行上的問題比如說依從性問題，或者錯(cuò)誤分類／測量醴差等那些會嚴(yán)重影響優(yōu)效性研究的問題，顯然 可以考慮采用非劣效設(shè)計(jì)。

        【例4-2】對于隨機(jī)對照部分，根據(jù)一個(gè)注冊研究結(jié)果顯示，某藥物洗脫支架平均置人9個(gè)月時(shí)，支架內(nèi)晚期管腔丟失(late loss)為（0.21±0.39）mm;另一項(xiàng)注冊研究報(bào)道了對112處靶病變平均24-1d造影隨}方結(jié)果，顯示該支架的支架內(nèi)晚期管腔丟失為(0 12±0.34)mm;此外一項(xiàng)人選超過500例病人的平行對照研究顯示，該支架的支架內(nèi)晚期管腔丟失為(0. 18±0. 07)mm；綜合以上研究報(bào)道，將本研究中對照組支架的管腔丟失估計(jì)為(0. 21±0 35) mm， 臨床認(rèn)可的非劣效界值為0 .12rnm;當(dāng)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性水平?。p側(cè)）5%，把握度80%時(shí)，每組的 n= =134.4 ≈ 135，[Z0.05+Z0.2]2 =7.9考慮30%的脫落率后n=135/0. 7 =192. 9 ≈193，兩組樣本量N=193×2=386例，