朱明赴：醫(yī)療的“泡沫”被捅破了？

前幾天，朋友圈被韓健的《兩篇捅破“醫(yī)療”泡沫的重要文章》刷屏。這篇文章引用了來(lái)自Nature和New England Journal of Medicine的兩篇重量級(jí)的評(píng)論作為支撐，結(jié)論是“現(xiàn)有醫(yī)療不夠理想”，國(guó)內(nèi)行業(yè)“泡沫已經(jīng)形成”。
就這篇文章，筆者有不同的看法與同行探討。
策略意義不大？
所引用的Nature評(píng)論結(jié)論是“策略沒(méi)有給大多數(shù)腫瘤病人帶來(lái)好處”。細(xì)細(xì)一讀，其用主論據(jù)有嚴(yán)重問(wèn)題。
NCI-MATCH項(xiàng)目是由美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）主持的一個(gè)史上大醫(yī)療臨床試驗(yàn)。在試驗(yàn)設(shè)計(jì)上，每一組試驗(yàn)招募一種特定基因變異或過(guò)度表達(dá)的志愿者，且不論腫瘤的起源，并提供相應(yīng)的靶向藥。
這是個(gè)籃子試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，也是異病同治的思路。傳統(tǒng)的癌癥診治是根據(jù)癌變組織和病理進(jìn)行分類，但這種分類對(duì)治療的指導(dǎo)意義及藥物的適用人群都有限。而新的基因組學(xué)知識(shí)發(fā)現(xiàn)可以按分子機(jī)理劃分腫瘤，這樣對(duì)靶向療法的使用可能有更大的指導(dǎo)作用。當(dāng)然在實(shí)際應(yīng)用中情況會(huì)更復(fù)雜，每一次拓展到新癌種都需要規(guī)模化的試驗(yàn)，這也是NCI主持這個(gè)臨床試驗(yàn)的原因。志愿者需要是晚期實(shí)體瘤或者淋巴瘤的成年患者，并且標(biāo)準(zhǔn)治療已經(jīng)不再有效或從未有效過(guò)。這里的標(biāo)準(zhǔn)治療指當(dāng)前好的治療方式，含傳統(tǒng)意義上的靶向治療——這是一個(gè)非常強(qiáng)的過(guò)濾條件。
NCI-MATCH自2015年8月開(kāi)始招募首批795名志愿者，預(yù)先設(shè)計(jì)了10種基因變異和對(duì)應(yīng)的靶向治療方案。經(jīng)過(guò)層層篩選，9%的志愿者的基因突變可以匹配10種試驗(yàn)組的治療方案之一。但因某些病人不滿足治療條件，終只有2.5%進(jìn)入了終試驗(yàn)，并取得不錯(cuò)的進(jìn)展。
從科學(xué)性上來(lái)說(shuō)，9%是一個(gè)更客觀、更有實(shí)際指導(dǎo)意義的數(shù)值。考慮到這個(gè)方案設(shè)計(jì)的特殊性，在強(qiáng)過(guò)濾條件下，9%已經(jīng)很高了。當(dāng)然，從“2.5%”到“9%”還有很多工作可以做。但試想，當(dāng)這些異病同治的思路成為治療標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，醫(yī)生就可以在時(shí)間給病人實(shí)施救治。而且，在標(biāo)準(zhǔn)治療方案中，已經(jīng)包含了醫(yī)療的應(yīng)用。而原文根本沒(méi)有提NCI-MATCH項(xiàng)目設(shè)計(jì)上的特殊性，可見(jiàn)原文作者并不懂這個(gè)項(xiàng)目的實(shí)際意義。
事實(shí)上，根據(jù)首期試驗(yàn)的成效分析，NCI-MATCH項(xiàng)目組認(rèn)為基于腫瘤遺傳特性的治療試驗(yàn)在美國(guó)全國(guó)推行的方案是可行的；并將2016年5月起的新一期招募規(guī)模增加到5000人，由10個(gè)試驗(yàn)組增加到24個(gè)，研究人員也由此推算出突變匹配率將會(huì)升高至23%。試想，在標(biāo)準(zhǔn)治療方案無(wú)效的癌癥病人中，23%重獲生存希望是多么大的進(jìn)步。更不用說(shuō)已經(jīng)有大量病人受益于在標(biāo)準(zhǔn)治療方案中醫(yī)療的應(yīng)用。
還值得指出的是，這次試驗(yàn)選用的是Thermo Fisher公司的Oncomine Cancer Panel作為檢測(cè)平臺(tái)，可以檢測(cè)143個(gè)基因上的4000多個(gè)基因變異。因此，開(kāi)放更多試驗(yàn)組的可能性還是存在的。
受益于醫(yī)療的患者知多少？
究竟有多少癌癥病人受益于醫(yī)療呢？

根據(jù) Dana-Farber 癌癥中心的數(shù)字，19%的病人在基因檢測(cè)后可以直接配給FDA已獲批的靶向藥，54%的病人可以配給正在醫(yī)療試驗(yàn)中的藥。而根據(jù)Foundation Medicine公司在2012—2015年對(duì)近7000名非小細(xì)胞肺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，71%的病人身上可以找到美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南所包含的某個(gè)基因變異及對(duì)應(yīng)的靶向治療方案。目前獲批的腫瘤靶向藥雖然只有幾十個(gè)，但每個(gè)藥都可以明顯改善癌癥病人的生存質(zhì)量和生存時(shí)間。
醫(yī)療是一種方法論，其精髓是不同的人因個(gè)體固有屬性的不同，需要在治療上區(qū)別對(duì)待。這里的個(gè)體屬性主要指各種組學(xué)，如基因組、免疫組、蛋白組、微生物組等，還可以拓展到影像、病理等。治療上的區(qū)別，包括不同的藥、不同的組合、不同的劑量等。所以醫(yī)療分成相輔相成的兩部分，鑒別屬性即診斷；區(qū)別管理即治療。以肺癌為例，參照NCCN指南，非小細(xì)胞肺癌一線治療方案是：首先進(jìn)行基因檢測(cè)以判斷患者是否有EGFR、ALK等基因突變，如有則優(yōu)先使用靶向藥物；如無(wú)則根據(jù)PD-L1是否高表達(dá)來(lái)確定是否優(yōu)先使用Keyruda還是化療或者組合療法——Keytruda雖“神”，但它并不適用于所有肺癌患者。而這里的每一次分型，都離不開(kāi)基因檢測(cè)技術(shù)。
所以，現(xiàn)有醫(yī)療并沒(méi)有韓健所描述的那么不理想，相反，成績(jī)和進(jìn)步是巨大的，其在肺癌治療上的進(jìn)步就是個(gè)好例子。除了癌癥，醫(yī)療概念也逐漸延伸到糖尿病、心血管等各種慢病上。
行業(yè)泡沫已形成？

韓健提到，國(guó)內(nèi)現(xiàn)在至少有200多家涉及“醫(yī)療”的公司。其實(shí)，用“醫(yī)療”給自己貼金的公司，僅上海就不止200家。那么，公司多是否就意味著泡沫的形成呢？
不是的。目前國(guó)內(nèi)的幾家領(lǐng)頭羊，幾年下來(lái)累計(jì)檢測(cè)過(guò)的病人都以萬(wàn)例計(jì)。而在美國(guó)，F(xiàn)oundation Medcine一個(gè)季度就有一萬(wàn)多例?？紤]到全國(guó)年新增430萬(wàn)癌癥病人，依此估算，目前所有公司加起來(lái)的市場(chǎng)占有率還是極低的，可以說(shuō)，行業(yè)還處于教育市場(chǎng)階段——決策者、投資者、從業(yè)人員、醫(yī)生和患者都需要教育。
筆者認(rèn)為，理想狀況下，即測(cè)序成本要低、檢測(cè)準(zhǔn)確率要高，所有癌癥病人都要在給治療方案前先做基因檢測(cè)。若干年后，對(duì)于癌癥病人，如果沒(méi)有基因檢測(cè)就給治療方案，會(huì)像現(xiàn)在不測(cè)基礎(chǔ)體溫就直接配藥一樣荒謬。
當(dāng)然，發(fā)展中的問(wèn)題的確存在。目前，國(guó)內(nèi)企業(yè)在技術(shù)和商業(yè)模式上的同質(zhì)性太高，而且過(guò)于集中在診斷行業(yè)，特別是腫瘤的分型上。雖然這也得益于癌癥基因組學(xué)近幾年高速的發(fā)展，但另一方面，包括心血管疾病在內(nèi)的各種慢病及其他各個(gè)領(lǐng)域也需要醫(yī)療及早參與。此外，后進(jìn)企業(yè)在技術(shù)能力和產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上差很多，可能會(huì)帶壞行業(yè)名聲而連累先進(jìn)企業(yè)。這需要相關(guān)職責(zé)部門(mén)做好質(zhì)量監(jiān)管，不要到出事了才一刀切。
筆者認(rèn)為，今后幾年，只要作為中流砥柱的十來(lái)家到幾十家公司能撐住局面，泡沫就不會(huì)出現(xiàn)。中國(guó)的國(guó)情允許有地方割據(jù)，但小打小鬧的后進(jìn)公司逐漸會(huì)被市場(chǎng)淘汰或大公司消化。這遠(yuǎn)不同于世紀(jì)之交時(shí)的互聯(lián)網(wǎng)泡沫，領(lǐng)跑的公司大面積垮臺(tái)。而民間資本作為推動(dòng)醫(yī)療前進(jìn)的重大力量，今后應(yīng)多考慮投資發(fā)展差異化產(chǎn)品的公司、底蘊(yùn)豐厚的行業(yè)中堅(jiān)力量以及發(fā)展干預(yù)手段和治療項(xiàng)目的公司。
但這些都是行業(yè)中商業(yè)模式的問(wèn)題，而不是醫(yī)療本身的問(wèn)題。冷靜反思過(guò)火的醫(yī)療行業(yè)是非常有必要的。韓健也說(shuō)“文章的目的也是希望能使大家更冷靜地思考醫(yī)療的一些問(wèn)題”。作為一種方法論，行業(yè)在執(zhí)行上有些偏差是不爭(zhēng)的事實(shí)，從業(yè)人員內(nèi)部先要提高對(duì)醫(yī)療的理解。而大眾包括部分投資者在內(nèi)對(duì)于醫(yī)療的理解力是有限的，一句話把醫(yī)療說(shuō)成是泡沫，只會(huì)誤導(dǎo)大眾，拖累行業(yè)中真正做事的企業(yè)，終受害的還是大眾。