單倍型造血干細(xì)胞移植治療骨髓增生異常綜合征的進(jìn)展

 骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組起源于造血干細(xì)胞的克隆性疾病，表現(xiàn)為血細(xì)胞的減少，一系或多系的病態(tài)造血及無效造血，終向白血病轉(zhuǎn)化或表現(xiàn)為骨髓衰竭。近年來親屬配型不合（包括單倍型）造血干細(xì)胞移植（HSCT）治療惡性血液病尤其是在治療急性白血病方面進(jìn)展迅猛，對(duì)于不具備相合供者又需要接受異基因HSCT的MDS患者而言，單倍型供者或?qū)⒊蔀樵煅杉?xì)胞的一個(gè)重要來源。本文就單倍型HSCT治療MDS的進(jìn)展做一綜述。
一、MDS治療原則
MDS是一種異質(zhì)性很強(qiáng)的疾病。需根據(jù)MDS患者的預(yù)后分組，同時(shí)結(jié)合患者年齡、體能狀況、治療依從性等進(jìn)行綜合分析，選擇治療方案。低危組患者的治療目標(biāo)是改善造血功能、提高生活質(zhì)量；相對(duì)高危組的治療目標(biāo)是延緩疾病進(jìn)展、延長生存期和治愈。目前已經(jīng)對(duì)于國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）屬于中危-2及以上的患者，應(yīng)盡快行HSCT；對(duì)于低危或中危-1的患者，如伴有預(yù)后差的細(xì)胞遺傳學(xué)改變、嚴(yán)重的血細(xì)胞減少（與重癥再生障礙性貧血類似）或輸血依賴者或病情出現(xiàn)進(jìn)展也應(yīng)考慮移植。
二、單倍型HSCT的發(fā)展使其成為治療MDS的有效方法
對(duì)于不具備相合供者又需要接受異基因HSCT的MDS患者而言，親屬配型不合（包括單倍型）供者成為造血干細(xì)胞的一個(gè)重要來源。
1．早期單倍型HSCT療效
有關(guān)MDS進(jìn)行親緣單倍體移植的報(bào)道較少。本世紀(jì)初歐洲骨髓移植登記組（EBMT）報(bào)道了20世紀(jì)八、九十年代MDS移植資料，包括91例HLA基因配型不合的親屬間移植，采用傳統(tǒng)移植方式（即應(yīng)用以往同胞HLA全合類似的預(yù)處理方案，采用保留T細(xì)胞的骨髓或外周血干細(xì)胞作為移植物的移植方式），3年無病生存（DFS）率為28%，相關(guān)死亡率（TRM）為66%，疾病狀態(tài)和HLA匹配程度是影響療效的因素；同年de Witte等報(bào)道了HLA基因配型不合的親屬間移植治療79例患者的資料，中位年齡32歲，15%原發(fā)植入失敗，3年DFS率為31%，TRM為62%。以上結(jié)果顯示早期單倍型HSCT療效欠佳，TRM高，患者生存率低。
2．體外去T單倍型HSCT療效
鑒于研究初期極高的合并癥發(fā)生率，單倍型HSCT治療MDS一度被視為禁區(qū)，國內(nèi)外學(xué)者夢(mèng)想能夠跨越HLA屏障，提高單倍型HSCT治療MDS的療效。2010年MD安德森腫瘤中心（MDACC）報(bào)道了富含CD34+細(xì)胞的體外去除T細(xì)胞（去T）的降低劑量預(yù)處理（RIC）單倍型HSCT治療28例MDS患者的資料，79%獲得植入，1年TRM為32%，復(fù)發(fā)率為44%，移植前幼稚細(xì)胞小于15%的12例患者總生存（OS）率為42%，但大于15%的患者無一例存活。可見采用體外去T方式進(jìn)行單倍型HSCT治療MDS，僅部分克服HLA不合免疫屏障，與早年的傳統(tǒng)移植相比療效提升有限。
3．非體外去T單倍型HSCT尤其是"北京方案"療效
北京大學(xué)血液病研究所應(yīng)用含G-CSF和抗胸腺球蛋白（ATG）的預(yù)處理方案（"北京方案"）進(jìn)行單倍型HSCT，治療36例高危MDS患者，所有患者獲得粒細(xì)胞植入，HLA不合位點(diǎn)數(shù)不影響重癥急性移植物抗宿主病的發(fā)生，移植后2年DFS率為65%，TRM為25%，復(fù)發(fā)率為19%；移植前病期<7個(gè)月的患者預(yù)后更好。
移植后環(huán)磷酰胺（PTCY）方案近年來成為單倍型HSCT的熱點(diǎn)之一。MDACC報(bào)道采用此方案治療32例MDS/急性髓系白血?。ˋML）患者的療效，中位年齡52歲，97%獲得粒細(xì)胞植入，1年TRM為24%，復(fù)發(fā)率為33%，3年DFS率為30%。韓國學(xué)者也報(bào)道過采用非體外去T的RIC單倍型HSCT治療MDS患者的結(jié)果。Shin等報(bào)道了采用RIC非體外去T單倍型HSCT治療60例MDS患者的療效，中位年齡48歲，95%獲得粒細(xì)胞植入，4年DFS率、復(fù)發(fā)率、TRM分別為42%、35%和23%?？梢婋m然非體外去T的PTCY模式或RIC-ATG模式降低了TRM，但復(fù)發(fā)率仍相當(dāng)可觀，因此導(dǎo)致與體外去T移植相比，DFS率并未得到顯著提升。
由此可見，采用"北京方案"進(jìn)行單倍型HSCT治療中高危MDS療效看似優(yōu)于體外去T或PTCY單倍型HSCT模式，但必須承認(rèn)，由于中國的獨(dú)生子女政策，以上"北京方案"報(bào)道中的患者比PTCY模式中更加年輕，不過與早年體外去T單倍型HSCT報(bào)道中的年齡相似。以上結(jié)果表明，單倍型HSCT的進(jìn)展，為MDS患者提供了更多的選擇機(jī)會(huì)，爭取了移植時(shí)間，初步結(jié)果是令人鼓舞的。
三、單倍型HSCT可以作為治療MDS理想的替代供者選擇
如前所述，單倍型HSCT的進(jìn)展，使其可用于MDS的治療。那么，單倍型HSCT對(duì)MDS患者長期預(yù)后會(huì)產(chǎn)生怎樣的影響？
1．早期單倍型HSCT與同胞全相合HSCT治療MDS療效比較
2000年de Witte等分析了1378例MDS患者資料，其中包括接受同胞全相合（885例）、非血緣（198例）及親屬不合HSCT（91例）者，3年DFS率分別為36%、25%和28%。隨后，de Witte等對(duì)MDS患者接受親屬不合HSCT（58例）與非血緣HSCT（78例）進(jìn)行比較，3年DFS率分別為23%和28%，復(fù)發(fā)率分別為18%和29%，TRM分別為72%和61%。結(jié)果表明，同胞全相合HSCT是早期治療MDS的，在沒有同胞全相合供者的情況下，親屬不合與非血緣HSCT療效相近。
2．非體外去T單倍型HSCT與同胞全相合HSCT治療進(jìn)展期MDS療效比較
黃曉軍等對(duì)219例"北京方案"單倍型HSCT與78例非血緣HSCT治療惡性血液?。ò∕DS）的療效進(jìn)行比較，結(jié)果顯示療效相當(dāng)。MDACC比較了227例MDS/AML患者接受同胞全相合（87例）、非血緣（108例）及單倍型HSCT（32例，PTCY方案），3年DFS率分別為36%、27%和30%。近，我們報(bào)道的一項(xiàng)多中心前瞻臨床研究結(jié)果顯示，對(duì)處于第1次完全緩解期的AML-（CR1）患者，單倍型HSCT可獲得與同胞全相合HSCT等同的療效。
為了回答MDS患者能否選擇單倍型HSCT作為替代供者移植治療的問題，我們進(jìn)行了大規(guī)模、多中心、基于登記組資料的研究。我們對(duì)中國HSCT登記組的10年MDS患者資料進(jìn)行分析，HSCT類型：136例為3/6相合單倍型，90例為4~5/6相合單倍型，228例為同胞全相合，移植后28 d粒細(xì)胞植入率分別為95%、96%和95%，4年DFS率分別為58%、63%和71%，OS率分別為58%、63%和73%，復(fù)發(fā)率分別為6%、7%和10%，TRM分別為34%、29%和16%。亞組分析顯示，對(duì)于進(jìn)展期MDS患者，接受單倍型HSCT與同胞全相合HSCT的TRM及OS率相當(dāng)；對(duì)于高齡轉(zhuǎn)白血病患者，單倍型HSCT者復(fù)發(fā)率低于同胞全相合HSCT者，說明前者較后者具有更強(qiáng)的抗白血病作用，這與我們既往對(duì)難治/復(fù)發(fā)白血病的分析結(jié)論一致；對(duì)于高齡MDS患者，單倍型子女供者HSCT的OS率與同胞全相合HSCT相似，高于單倍型同胞供者HSCT。與之呼應(yīng)，EBMT分析了719例高齡MDS患者資料，接受非血緣HSCT供者年齡小于30歲、供者年齡大于30歲及同胞全相合HSCT患者的OS率分別為40%、24%和33%，提示對(duì)于高齡MDS患者，替代供者中應(yīng)選擇年輕供者，其療效與高齡的同胞全相合供者療效相近。
3．影響單倍型HSCT治療MDS療效的因素分析
從上述大型中國登記組資料中分析影響MDS患者移植療效的因素，結(jié)果顯示與全相合HSCT類似，疾病狀態(tài)及IPSS評(píng)分是影響其復(fù)發(fā)、DFS和OS率的獨(dú)立因素。高齡（>50歲）是影響TRM、DFS和OS率的獨(dú)立因素。骨髓HSCT相對(duì)于外周血HSCT慢性移植物抗宿主?。℅VHD）的發(fā)生率更低。其他如合并癥指數(shù)、鐵負(fù)荷等的影響因素由于資料的不完備未能進(jìn)行相關(guān)分析。亞組分析顯示，診斷到移植的時(shí)間（>12個(gè)月）是影響單倍型HSCT患者TRM的危險(xiǎn)因素，而對(duì)同胞全相合HSCT患者的TRM無顯著影響；診斷到移植時(shí)間>12個(gè)月的比例在疾病早期MDS單倍型HSCT患者中的比例超過50%，而在進(jìn)展期MDS單倍型HSCT患者中只占17%；這部分解釋了為什么單倍型與同胞全相合HSCT在TRM方面只在疾病早期MDS患者中有顯著差異，也提示擬行單倍型HSCT的MDS患者，一旦有前述適應(yīng)證更應(yīng)盡早進(jìn)行移植。分析移植前化療對(duì)于進(jìn)展期MDS療效的影響發(fā)現(xiàn)，化療并未帶來益處，甚至接受化療的患者與未接受化療的患者相比，復(fù)發(fā)率更高，DFS率更低；進(jìn)一步分析顯示，化療達(dá)到緩解者與未化療者療效相近，明顯優(yōu)于化療未達(dá)到緩解者。近年來，多數(shù)學(xué)者傾向于不經(jīng)誘導(dǎo)化療直接接受移植，以往認(rèn)為移植前化療與否與移植療效有關(guān)，目前看來其差異很可能是因?yàn)橥ㄟ^移植前化療篩選出了治療敏感的患者，并不能單純歸功于化療。且移植前化療可使部分患者因不良反應(yīng)或感染失去移植機(jī)會(huì)。
4．單倍型供者可以作為治療MDS理想的替代性選擇
國際骨髓移植登記處（CIBMTR）新公布的2003-2013年接受同胞全相合和非血緣HSCT的MDS患者分別為2586例和3 875例，疾病早期和進(jìn)展期移植后3年OS率分別為53%對(duì)44%和49%對(duì)39%；Majhail等報(bào)道RIC治療98例55歲以上AML/MDS患者，接受同胞相合HSCT（38例）和接受臍血HSCT（60例）患者的3年OS率分別為37%和31%。我國HSCT登記組資料與國外登記組資料均顯示，對(duì)于MDS患者，同胞全相合供者仍是；沒有同胞全相合供者時(shí)，單倍型供者是一個(gè)非常理想的替代性選擇，且與非血緣HSCT療效相當(dāng)或更優(yōu)；尤其對(duì)于進(jìn)展期MDS更是取得了與同胞全相合HSCT相同的療效，不增加TRM，且對(duì)于高?；颊哌€有潛在的更強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)；替代供者中盡可能選擇年輕的供者。進(jìn)一步降低TRM仍是今后的研究方向。
四、單倍型HSCT時(shí)代或?qū)⒏淖僊DS患者的治療選擇
NCCN和歐洲白血病網(wǎng)（ELN）指南的MDS移植適應(yīng)證如前所述，此基于有相合供者的。然而，需要進(jìn)行移植的患者，如果因?yàn)闆]有相合供者而采用其他治療手段，預(yù)后很不理想。MDACC回顧性分析了856例IPSS低危和中危-1患者的資料并進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分高的中位生存期14個(gè)月，提示在這類低?；颊咧幸灿邢喈?dāng)一部分需要盡早進(jìn)行移植。Prébet等報(bào)道去甲基化藥物治療失敗的患者，如果用好的支持治療，中位生存期為4個(gè)月；而如果進(jìn)行異基因HSCT，中位生存期可延長至20個(gè)月，是所有治療方式中生存期長的。對(duì)于缺乏同胞全相合供者的MDS患者，替代供者移植是有效的治療手段。與非血緣HSCT相比，單倍型親緣HSCT更經(jīng)濟(jì)、快捷、可行，在再次應(yīng)用供者細(xì)胞進(jìn)行免疫治療等方面更有優(yōu)勢(shì)。供者來源呈多樣化，理論上需要移植的MDS患者都應(yīng)有機(jī)會(huì)行異基因HSCT。因此，Platzbecker在美國血液學(xué)年會(huì)上提出：有無供者將不再是MDS患者是否考慮移植的判斷標(biāo)準(zhǔn)，從而有可能改變MDS患者的治療選擇。
根據(jù)CIBMTR和EBMT的新統(tǒng)計(jì)，MDS占異基因HSCT總數(shù)的15%，僅次于急性白血病。我國HSCT登記組的資料顯示，2015年全國共有332例MDS患者行異基因HSCT，占異基因HSCT總數(shù)的8%；其中單倍型HSCT者152例（46%），為所有供者來源的第1位?；趩伪缎虷SCT的發(fā)展及其特點(diǎn)，越來越多的需要移植的MDS患者在無配型相合供者的情況下，有機(jī)會(huì)選擇單倍型HSCT進(jìn)行治療，未來有可能改變國際指南對(duì)于MDS患者異基因HSCT適應(yīng)證的治療選擇。
綜上，單倍型HSCT在世界范圍內(nèi)成功開展，結(jié)束了供者來源缺乏的時(shí)代。對(duì)于MDS患者，應(yīng)結(jié)合危險(xiǎn)度評(píng)分，考慮供者的可用性及獲得供者的速度。全相合同胞供者仍是目前的供者，在沒有同胞全相合供者的情況下，單倍型HSCT成為MDS患者非常理想的替代治療選擇，尤其對(duì)于進(jìn)展期MDS患者更是如此。單倍型HSCT的發(fā)展為提高疾病控制提供了一個(gè)理想的研究平臺(tái)，今后應(yīng)結(jié)合患者本身相關(guān)因素，如年齡、合并疾病情況、鐵負(fù)荷等進(jìn)行研究，使單倍型HSCT在治療MDS及其他疾病中更加安全、有效。
來源：中華血液學(xué)雜志, 2017,38(04): 348-351