消化道腫瘤治療的“打法”

病情復(fù)雜、易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，消化道腫瘤是腫瘤治療領(lǐng)域的“硬骨頭”。近年來(lái)，以靶向和免疫療法為代表的治療快速進(jìn)步，成為腫瘤治療領(lǐng)域的“明星”利器，卻很難在消化道腫瘤領(lǐng)域打開(kāi)局面。

  “究其原因，基礎(chǔ)研究與臨床實(shí)踐脫節(jié)，缺乏有效的轉(zhuǎn)化研究體系，導(dǎo)致眾多臨床研究遭遇失敗。所以，建立貫通整個(gè)科研、醫(yī)療和產(chǎn)業(yè)界之間的轉(zhuǎn)化研究體系，至關(guān)重要?！北本┐髮W(xué)腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)、消化腫瘤內(nèi)科主任沈琳教授在10年前就提出了這一觀點(diǎn)。

  此后的10年間，她帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)持續(xù)攻關(guān)，開(kāi)展高水平臨床研究的同時(shí)，建立起“消化道腫瘤治療研究體系”。近日，她的團(tuán)隊(duì)捧回中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)。

  從臨床前到臨床

  “在歐美國(guó)家，胃癌、食管癌發(fā)病率較低，研究投入和優(yōu)先級(jí)低于肺癌、乳腺癌等腫瘤，相關(guān)研究較少。但這些腫瘤在我國(guó)發(fā)病率較高，且又缺乏足夠的臨床證據(jù)來(lái)幫助解決診療難題?！鄙蛄罩毖?，“傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ?，已不能滿足目前的各項(xiàng)研發(fā)需求。讓消化道腫瘤實(shí)現(xiàn)治療，是開(kāi)展各項(xiàng)探索的原始動(dòng)力。”

  在我國(guó)，消化道腫瘤防控形勢(shì)嚴(yán)峻，特別是胃癌，患者人數(shù)占全球近一半；結(jié)直腸癌患者近年來(lái)人數(shù)也呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。此外，我國(guó)的食管癌以鱗癌為主，也不同于歐美國(guó)家的腺癌類型。臨床研究中，“廣撒網(wǎng)、跟風(fēng)、收獲少”是常見(jiàn)現(xiàn)象。

  沈琳認(rèn)為，要重視研究成果轉(zhuǎn)化，構(gòu)建“從臨床前到臨床”的鏈條式轉(zhuǎn)化研究的新模式。新模式要實(shí)現(xiàn)兩大目標(biāo)，一是推動(dòng)“臨床問(wèn)題進(jìn)入臨床前平臺(tái)探索”，二是“臨床前成果回歸臨床應(yīng)用”，實(shí)現(xiàn)雙向轉(zhuǎn)化研究，終促進(jìn)疾病的診斷、研究、轉(zhuǎn)化和治療。

  “具體來(lái)說(shuō)，需要從患者樣本出發(fā)，結(jié)合多組學(xué)技術(shù)，實(shí)現(xiàn)更加準(zhǔn)確的分子分型。在此基礎(chǔ)上，要充分吸納人工智能、材料科學(xué)等不同領(lǐng)域的新技術(shù)，優(yōu)化模擬患者的研究模型，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化診療，并推動(dòng)研究成果轉(zhuǎn)化?！鄙蛄照f(shuō)。

  建立大規(guī)模樣本庫(kù)

  2013年，沈琳研究團(tuán)隊(duì)的目光鎖定在進(jìn)展期消化道腫瘤患者微量標(biāo)本和某些特殊細(xì)胞系上，將此作為破解問(wèn)題的鑰匙。研究團(tuán)隊(duì)決定開(kāi)展臨床隊(duì)列研究，建立取之不盡的活體樣本庫(kù)，搭建人源腫瘤異種移植模型。

  人源腫瘤異種移植模型是將腫瘤患者的腫瘤組織移植至重癥免疫缺陷型小鼠體內(nèi)，并使腫瘤組織在小鼠體內(nèi)生長(zhǎng)，從而構(gòu)建成的一種腫瘤模型。此種模型，沒(méi)有經(jīng)過(guò)任何人工培養(yǎng)，所以其生物學(xué)特性，與臨床相似度更高。

  在研究團(tuán)隊(duì)的不懈努力下，這個(gè)國(guó)際領(lǐng)先的大規(guī)模消化道腫瘤臨床前研究佳擬人化動(dòng)物模型庫(kù)建成了。模型包含超過(guò)200例樣本，各亞型齊全，有攜帶HER2、EBV、KRAS、MSI-H等不同靶分子標(biāo)簽?zāi)Ｐ?，能模擬患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、繼發(fā)耐藥等情況。

  研究平臺(tái)依靠模型，完成了近20種抗腫瘤新藥的臨床前療效及安全性探索研究，直接推動(dòng)吡咯替尼、阿法替尼等快速進(jìn)入Ⅰ~Ⅱ期臨床研究，極大加快了抗腫瘤新藥研發(fā)。

  臨床方案要實(shí)用

  每天，沈琳的科室要接診大量消化道癌晚期患者?！芭R床診療不僅要?jiǎng)?chuàng)新，而且要實(shí)用。一方面，要找到治療局部晚期或晚期消化道腫瘤的新方案或新藥，降低患者復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，要在患者治療前進(jìn)行的基因檢測(cè)，同時(shí)實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)病情進(jìn)展，指導(dǎo)治療的臨床決策。”

  該團(tuán)隊(duì)牽頭參與了幾乎國(guó)內(nèi)所有胃腸道腫瘤治療藥物方案的臨床試驗(yàn)，確立了我國(guó)晚期胃腸道腫瘤治療和綜合治療的多種診療規(guī)范和方案，推動(dòng)曲妥珠單抗、多西他賽、“紫杉醇﹢卡培他濱”等藥物方案在國(guó)內(nèi)獲批或納入診療指南。

  在國(guó)際上，該團(tuán)隊(duì)也發(fā)出了“中國(guó)聲音”。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)起全球大規(guī)模的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究。研究歷時(shí)10年，在全國(guó)27家大型中心納入1094例局部晚期胃癌患者，證實(shí)胃癌的一線化療方案（SOX方案）優(yōu)于單純術(shù)后輔助治療，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)23%，改寫(xiě)了國(guó)際臨床指南。

  晚期食管癌和胃癌患者普遍存在進(jìn)食障礙、營(yíng)養(yǎng)不良現(xiàn)象，這降低了生活質(zhì)量、臨床藥物療效等。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)起了全球隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究，探索了早期營(yíng)養(yǎng)和心理干預(yù)聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)一線化療對(duì)晚期食管癌、胃癌患者生存的影響。研究歷時(shí)6年，共入組患者328例。結(jié)果表明，早期營(yíng)養(yǎng)和心理干預(yù)聯(lián)合一線化療對(duì)比單純化療，將晚期患者的總生存期從11.9月延長(zhǎng)至14.8月。

  制定規(guī)范推廣經(jīng)驗(yàn)

  這些年，研究團(tuán)隊(duì)推動(dòng)形成了20余部國(guó)際國(guó)內(nèi)胃腸道腫瘤診療規(guī)范，并代表中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)撰寫(xiě)消化道腫瘤各年度診療指南。

  沈琳表示，國(guó)內(nèi)各地區(qū)發(fā)展不均衡，有的省市級(jí)醫(yī)院開(kāi)展臨床前研究條件不完善。此外，腫瘤?？频囊?guī)范化培訓(xùn)尚未普及，導(dǎo)致腫瘤治療尚處于初期階段。從2009年開(kāi)始，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院每周都會(huì)開(kāi)展一次多學(xué)科討論，這也是國(guó)內(nèi)消化系統(tǒng)腫瘤多學(xué)科討論的起點(diǎn)之一。

  “從口腔到肛門(mén)，消化系統(tǒng)惡性腫瘤涉及多個(gè)學(xué)科。”沈琳說(shuō)，憑借多年實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)牽頭搭建了全國(guó)消化系統(tǒng)腫瘤多學(xué)科平臺(tái)，并制定相關(guān)規(guī)范，推廣到全國(guó)。2016年至2020年，他們?yōu)閬?lái)自全國(guó)各地300多家醫(yī)院的400余位進(jìn)修醫(yī)師提供了培訓(xùn)，造?；颊叱^(guò)10萬(wàn)人。