體內(nèi)改造B細(xì)胞，基因療法若成功或顛覆艾滋病治療現(xiàn)狀
文章來源：賢集網(wǎng)發(fā)布日期：2022-08-17瀏覽次數(shù)：114 研究人員正是通過腺相關(guān)病毒將中和抗體序列引入B細(xì)胞基因組中的特定位點(diǎn)，以達(dá)到完全在體內(nèi)完成基因改造過程的目的，避免了傳統(tǒng)改造過程中的B細(xì)胞體外培養(yǎng)、基因編輯以及回輸?shù)冗^程，極大縮短了基因改造的時間和成本。與此同時，這種在基因組層面的定點(diǎn)插入使得一次性注射即可完成針對特定病毒的長期緩解。令人好奇的是，科學(xué)家是如何對B細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造的？該項(xiàng)研究距離走向臨床還需要攻克哪些難題？科技日報記者就此采訪了北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員胡家志。新研究可在體內(nèi)完成B細(xì)胞改造B細(xì)胞是一種白細(xì)胞，它來源于骨髓的多能造血干細(xì)胞，負(fù)責(zé)產(chǎn)生針對病毒、游離抗原的抗體。“當(dāng)機(jī)體被病毒感染時，一些B細(xì)胞能夠識別病毒從而被激活并增殖。增殖的B細(xì)胞中，有一部分分化為漿細(xì)胞，并分泌大量抗體進(jìn)入體液，從而增強(qiáng)機(jī)體的體液免疫來清除病毒。”胡家志告訴記者。“每個B細(xì)胞表達(dá)一種抗體，人體內(nèi)同時存在的表達(dá)不同抗體的B細(xì)胞達(dá)數(shù)十億，其中很小一部分表達(dá)能夠防御病毒的中和抗體。因此，在人體內(nèi)表達(dá)針對特定病毒的某種中和抗體的B細(xì)胞就相當(dāng)于‘滄海一粟’?！焙抑颈硎?，針對這樣的情況，科學(xué)家們對現(xiàn)有的B細(xì)胞發(fā)育路徑進(jìn)行了一系列改造，直接固化一些B細(xì)胞的抗體基因，提高體內(nèi)表達(dá)中和抗體的B細(xì)胞比例。“目前，主流的技術(shù)路線是將B細(xì)胞在體外培養(yǎng)，然后向培養(yǎng)好的B細(xì)胞中轉(zhuǎn)入可表達(dá)中和抗體的基因，再將這些改造的B細(xì)胞回輸?shù)襟w內(nèi)。”胡家志說。在這項(xiàng)新研究中，研究人員進(jìn)一步優(yōu)化了B細(xì)胞的改造流程，他們使用了兩個腺相關(guān)病毒在體內(nèi)對B細(xì)胞進(jìn)行改造，即利用基因編輯在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)抗體基因的原位整合。除此之外，基因工程改造還保留了B細(xì)胞抗體類型轉(zhuǎn)換、體細(xì)胞高頻突變等能力，因此這些改造后的B細(xì)胞在體內(nèi)仍然具有一定的進(jìn)化能力，可以適應(yīng)病毒的一些突變，從而可以更好地發(fā)揮對病毒的防御作用。胡家志告訴記者：“研究人員正是通過腺相關(guān)病毒地將中和抗體序列引入B細(xì)胞基因組中的特定位點(diǎn)，以達(dá)到完全在體內(nèi)完成基因改造過程的目的，避免了傳統(tǒng)改造過程中的B細(xì)胞體外培養(yǎng)、基因編輯以及回輸?shù)冗^程，極大縮短了基因改造的時間和成本。與此同時，這種在基因組層面的定點(diǎn)插入使得一次性注射即可完成針對特定病毒的長期緩解?！?/span>
基因療法若成功或顛覆艾滋病治療現(xiàn)狀
艾滋病病毒（HIV）是一種能攻擊人體免疫系統(tǒng)的逆轉(zhuǎn)錄病毒，它會大量破壞免疫系統(tǒng)中重要的CD4+T淋巴細(xì)胞，經(jīng)過數(shù)年，甚至10年以上的時間后使人發(fā)展成艾滋病患者，喪失免疫功能。
抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的誕生和發(fā)展，讓許多艾滋病患者和艾滋病病毒攜帶者的生活得到了改善，艾滋病的定義也從致命性疾病轉(zhuǎn)變?yōu)槁约膊?。然而，長期服藥所帶來的副作用也在困擾著艾滋病患者。
“針對艾滋病病毒的基因療法，不僅可以通過一次性注射即可產(chǎn)生表達(dá)艾滋病病毒特異性中和抗體的B細(xì)胞，而且被改造后的B細(xì)胞能夠自發(fā)完成成熟過程，從而在一定動態(tài)范圍內(nèi)對抗持續(xù)變化的病毒，在一定程度上降低病毒逃逸幾率?！焙抑颈硎荆绻槍Π滩〔《镜幕虔煼ㄑ兄瞥晒?，對于治療艾滋病或?qū)a(chǎn)生顛覆性效果。
在該項(xiàng)研究中，研究人員通過一次注射，將兩個腺相關(guān)病毒遞送到小鼠體內(nèi)，使得小鼠脾臟中的部分B細(xì)胞能夠定點(diǎn)表達(dá)針對艾滋病病毒的中和抗體，同時小鼠體細(xì)胞會通過高頻突變來應(yīng)對不停突變的病毒分子，并產(chǎn)生記憶型B細(xì)胞來應(yīng)對后續(xù)病毒的二次感染等。
胡家志表示，以往的中和抗體蛋白分子注射治療通過注射已表達(dá)的中和抗體，在短時間內(nèi)補(bǔ)充體內(nèi)的中和抗體數(shù)量，從而起到抵御病毒的作用。同中和抗體蛋白分子注射治療相比，一次性注射療法無需在每次病毒入侵后重新注射抗體分子或抗血清。
距離臨床應(yīng)用尚任重而道遠(yuǎn)
“從技術(shù)原理角度來說，只要有合適的抗體，一次性注射療法同樣能夠針對艾滋病病毒以外的病毒進(jìn)行免疫治療。然而，該方案只能防止病毒侵染其他細(xì)胞，對已經(jīng)整合至基因組DNA上的病毒基因則無法清除或治好?！焙抑菊f。
在胡家志看來，目前的研究還只是在小鼠中完成了初步試驗(yàn)，因此其在人體上的有效性和安全性仍待驗(yàn)證，距離臨床實(shí)踐還需進(jìn)一步探究其實(shí)用性、有效性和安全性。
“從實(shí)用性角度來看，中和抗體蛋白分子注射治療也可以有效地用于治療病毒感染，相比于在體內(nèi)對B細(xì)胞進(jìn)行基因改造的一次性注射療法，中和抗體蛋白分子注射治療的安全性和有效性均比較可靠?！焙抑靖嬖V記者，從安全性的角度來看，目前在體內(nèi)對B細(xì)胞進(jìn)行基因改造，仍然需要在腺相關(guān)病毒遞送的組織特異性、CRISPR/Cas9系統(tǒng)編輯的安全性等方面有所提高。
從療法本身來說，該項(xiàng)研究還需要提高抗體基因插入的效率。
艾滋病的治療與進(jìn)展
2009年，“柏林病人”震驚世界。蒂莫西·布朗（又名"柏林病人"），他是少數(shù)"治好"艾滋病病毒的人中的第一個。布朗是居住在柏林的HIV陽性美國人，2009年接受了實(shí)驗(yàn)性骨髓移植手術(shù)，以治療急性骨髓性白血病。醫(yī)生們選擇了一位干細(xì)胞捐獻(xiàn)者，他擁有被可以使一個人幾乎完全抵抗HIV感染的CCR5-delta-32基因突變。之后，“倫敦病人”和“波士頓病人”也用類似的方法，尚且屬于潛在AIDS治。
由此產(chǎn)生的治療方法提供了證據(jù)，證明HIV實(shí)際上可以從體內(nèi)完全治好。即便如此，這一療法成本過高，而且危險系數(shù)太大，不能被視為一個可普遍實(shí)現(xiàn)的選擇。
2014年，聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署啟動了90-90-90目標(biāo)：到2020年，90%的艾滋病病毒感染者知道自己的感染狀況，90％已經(jīng)診斷的感染者接受抗病毒治療，90％接受抗病毒治療的感染者病毒得到抑制。
2017年4月25日，貴州省黎平縣人民法院對李成（化名)艾滋病就業(yè)歧視案做出判決，這是國內(nèi)首例成功獲得法院勝訴判決的艾滋病就業(yè)歧視案。
2017年，將恩曲他濱替諾福韋片及利匹韋林等非國家免費(fèi)藥物納入醫(yī)保報銷范圍。既是對國家免費(fèi)抗病毒治療方案的豐富，也能滿足不同層次患者的個性化治療需求、提高患者治療成功率，用藥安全性和依從性。
2021年，聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署：2030年「終結(jié)」艾滋病流行持樂觀態(tài)度！
自1987年以來，對HIV的治療已經(jīng)取得了巨大進(jìn)展，但還有許多未解之謎需要去探索。
許多長期的艾滋病毒幸存者對早期抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法記憶猶新：每天多次服用一把藥、復(fù)雜的食物需求、難以處理的副作用以及不斷出現(xiàn)的耐藥性威脅。更重要的是，藥物往往不能完全抑制病毒。
但是，在過去的幾十年里，從20世紀(jì)90年代中期出現(xiàn)的有效聯(lián)合療法，到第一個每日一次的單片治療方案，再到2021年批準(zhǔn)了完整的暴露前預(yù)防長效注射藥物，都取得了長足的進(jìn)步。
有效的抗HIV治療的發(fā)展是我們一生中令人印象深刻的醫(yī)學(xué)突破之一，它把一種不可避免的致命疾病變成了一種可防可控的慢性疾病。
但挑戰(zhàn)依然存在，研究人員正在努力研究新的進(jìn)展，以使艾滋病毒感染者減少服藥次數(shù)，甚至實(shí)現(xiàn)功能性治好。
中國抗“艾”之路已走過三十多年，我們依舊在努力著，消除歧視，防治艾滋。
