腸道微生物組重塑癌癥治療范式的潛力

重要性：腸道微生物組是駐留在腸道內(nèi)的各種共生細(xì)菌和其他微生物的集合，曾被認(rèn)為僅具有主要以消化功能為中心的作用。然而，測序技術(shù)的進(jìn)展闡明了腸道微生物組在癌癥發(fā)展和治療反應(yīng)療效中的復(fù)雜作用，需要從臨床轉(zhuǎn)化的角度進(jìn)行全面研究。

觀察結(jié)果：本綜述旨在強(qiáng)調(diào)目前對腸道微生物組與免疫治療、化療、放療、癌癥手術(shù)等治療反應(yīng)之間關(guān)系的理解，同時(shí)也闡述了與微生物組可能的協(xié)同策略，以應(yīng)對一些具挑戰(zhàn)性的腫瘤。還提供了有關(guān)靶向微生物群的當(dāng)代方法的見解，以及當(dāng)前從實(shí)驗(yàn)室到臨床的研究進(jìn)展。

結(jié)論和意義：總之，腸道細(xì)菌在癌癥治療中的重要性怎么強(qiáng)調(diào)都不為過，因?yàn)樗哂虚_創(chuàng)癌癥治療新時(shí)代的潛力。認(rèn)識到微生物組可能在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮關(guān)鍵作用后，應(yīng)探索將微生物組調(diào)控治療與生物、免疫、細(xì)胞和外科癌癥治療相結(jié)合的整體方法。

人類微生物群是細(xì)菌、古菌、真菌和病毒的大集合，它們在個(gè)體之間表現(xiàn)出巨大的種群內(nèi)變異。長期以來，人們認(rèn)為腸道微生物群的作用主要局限于幫助食物消化和營養(yǎng)獲取。然而，隨著新的分子技術(shù)的出現(xiàn)(如16S核糖體RNA[rRNA]測序、DNA測序和宏基因組學(xué))和無菌小鼠的使用，腸道微生物群在系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)中的更大作用得以揭示。首先，微生物組通過神經(jīng)遞質(zhì)、短鏈脂肪酸(SCFAs)、氨基酸和次級膽汁酸的產(chǎn)生或轉(zhuǎn)化，對循環(huán)營養(yǎng)物質(zhì)和代謝物水平的平衡做出了重大貢獻(xiàn)，這些物質(zhì)可以被宿主吸收或重吸收，然后進(jìn)入循環(huán)。此外，微生物群在免疫系統(tǒng)的訓(xùn)練和發(fā)展中起著重要的作用。例如，某些共生細(xì)菌能夠誘導(dǎo)不同的免疫細(xì)胞群極化并發(fā)揮促炎或抗炎作用，其中一些導(dǎo)致免疫抑制。因此，越來越需要將微生物群在癌癥發(fā)展、診斷和治療中的重要性與背景聯(lián)系起來。

2 腸道微生物群失調(diào)與癌癥發(fā)展

當(dāng)腸道中細(xì)菌的微妙平衡被破壞時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致微生物群的多樣性降低、穩(wěn)定性降低且通常更具致病性，從而通過對宿主代謝或宿主免疫反應(yīng)和功能產(chǎn)生負(fù)面影響而導(dǎo)致各種疾病病理。值得注意的是，腸道微生物群失調(diào)越來越多地與腫瘤的發(fā)生相關(guān)(圖1)。雖然相關(guān)研究占目前癌癥微生物組研究的很大一部分，但致病作用已通過來自幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)的新證據(jù)得到強(qiáng)有力支持。幽門螺桿菌感染與隨后誘發(fā)的胃炎的發(fā)展密切相關(guān)，被認(rèn)為是癌癥的前兆。在胃上皮細(xì)胞中，幽門螺桿菌誘導(dǎo)腫瘤抑制蛋白p53降解，進(jìn)而導(dǎo)致胃癌的形成。此外，來自幽門螺桿菌的CagA蛋白與上皮E-鈣粘蛋白相互作用，促進(jìn)細(xì)胞增殖，增加致癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化的可能性。值得注意的是，幽門螺桿菌被列為I類致癌物。

幽門螺桿菌，現(xiàn)在已知幾種其他幾種細(xì)菌發(fā)揮致癌作用。細(xì)菌病原體釋放的毒素，如來自大腸桿菌的大腸桿菌毒素和細(xì)胞致死膨脹毒素，具有DNA酶活性，有助于基因組不穩(wěn)定性，可能導(dǎo)致腫瘤的形成和進(jìn)展。另外，致病菌如福氏志賀菌(Shigella flexneri)和脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)分別通過宿主DNA損傷反應(yīng)干擾或通過精胺氧化酶活性產(chǎn)生氧化應(yīng)激，導(dǎo)致DNA損傷和基因組變異的積累。此外，某些物種甚至可以通過抑制宿主的抗腫瘤免疫反應(yīng)來協(xié)助癌癥的發(fā)生；在具核梭桿菌(Fusobacterium nucleatum)的案例中，宿主自然殺傷(NK)細(xì)胞通過細(xì)菌毒力因子Fap2受到抑制，Fap2抑制了NK細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞的能力。

雖然大多數(shù)信息與胃癌和結(jié)直腸癌有關(guān)，但腸道細(xì)菌也與其他癌癥有關(guān)。眾所周知，傷寒沙門氏菌(Salmonella typhi)和幽門螺桿菌(Helicobacter)與膽管癌的發(fā)生有關(guān)，推測腸道微生物群也可能影響肝癌和乳腺癌的發(fā)展。肝臟通過門靜脈系統(tǒng)獨(dú)特地暴露于腸道細(xì)菌、代謝物和副產(chǎn)物的通訊中。通過微生物誘導(dǎo)的初級膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸，可能會(huì)產(chǎn)生DNA損傷、肝毒性、NK T細(xì)胞濃度改變和致癌作用。在乳腺癌的案例中，人們推測類固醇代謝可能與腸道細(xì)菌有關(guān)，導(dǎo)致植物雌激素和雌激素的分布發(fā)生變化，這可能在抗癌中發(fā)揮作用。隨著人們對微生物群-腸-腦軸的了解越來越多，腦腫瘤代表了另一個(gè)被推測受微生物群影響的新興領(lǐng)域。

癌癥發(fā)展中的微生物群。腸道微生物群失調(diào)越來越多地與腸道附近和遠(yuǎn)離腸道的腫瘤的發(fā)展相關(guān)聯(lián)。目前已知，微生物病原體(如幽門螺桿菌、大腸桿菌、具核梭桿菌和脆弱擬桿菌)通過釋放毒力因子和毒素參與腫瘤的發(fā)生，這些毒力因子和毒素會(huì)增加DNA損傷和染色體不穩(wěn)定的機(jī)會(huì)，促進(jìn)氧化應(yīng)激和炎癥并抑制免疫反應(yīng)。

2.1 新興角色:腸道微生物群和免疫療法

以程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)為靶點(diǎn)，使用免疫檢查點(diǎn)阻斷(ICB)療法治療各種癌癥已取得了相當(dāng)大的進(jìn)展。然而，盡管前景看好，但這些新的ICB策略在個(gè)體間有相當(dāng)大的差異，而且對腫瘤治療的效果在不同腫瘤類型之間并不一致。因此，迫切需要一種預(yù)測反應(yīng)的生物標(biāo)志物，并更好地理解為什么存在這種異質(zhì)性，以提高治療效果和擴(kuò)大反應(yīng)人群。

有趣的是，一些研究已經(jīng)注意到ICB治療反應(yīng)者和無反應(yīng)者的糞便樣本中微生物多樣性和組成的重要差異，這表明臨床反應(yīng)的差異可能歸因于腸道微生物群。例如，一項(xiàng)臨床研究指出，給藥糞桿菌(Faecalibacterium)與無進(jìn)展生存率正相關(guān)；糞桿菌豐度較高的患者腫瘤床中細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞浸潤程度較高，以及其他先前存在的抗腫瘤免疫反應(yīng)。雖然相關(guān)性和因果關(guān)系的分離尚不清楚，但ICB治療在無菌和抗生素治療小鼠中的成功率明顯較低，這削弱了PD-1阻斷治療的療效和上皮性癌患者的總體生存時(shí)間。此外，已發(fā)現(xiàn)用某些細(xì)菌類群操縱無菌小鼠和移植反應(yīng)者的糞便材料可增強(qiáng)對ICB的治療反應(yīng)。

雖然進(jìn)展緩慢，但新的研究正在出現(xiàn)，這些研究通過實(shí)驗(yàn)證明微生物組調(diào)節(jié)在減弱ICB治療中的療效。已知某些活細(xì)菌物種或益生菌在癌癥治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用，包括影響抗炎細(xì)胞因子水平、檢測和降解潛在致癌物、激活吞噬細(xì)胞以消除早期癌細(xì)胞，以及產(chǎn)生影響細(xì)胞死亡和增殖的SCFAs。特別是雙歧桿菌(Bifidobacterium)和乳桿菌(Lactobacillus)，它們與降低癌癥發(fā)病率有關(guān)，而且由于它們在免疫調(diào)節(jié)中的已知作用，也被認(rèn)為能帶來其他健康益處。一項(xiàng)在無菌小鼠中進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)和脆弱擬桿菌通過提高IL-12依賴性Th1免疫反應(yīng)來增強(qiáng)CTLA-4阻斷治療的療效。雙歧桿菌給藥也被證明通過刺激細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞、誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞成熟、招募其他免疫細(xì)胞和激活I型干擾素(IFN)信號傳導(dǎo)，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，口服給藥鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus)GG可增強(qiáng)PD-1免疫療法的抗腫瘤活性，還可通過誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生I型IFN，并使腸道成分轉(zhuǎn)變?yōu)楦缓罄钐侨闂U菌(Lactobacillus murinus)和單形擬桿菌(Bacteroides uniformis)，這2種眾所周知的菌種可增加腫瘤浸潤性樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞。重要的是，該研究還從機(jī)制上描述了鼠李糖乳桿菌GG如何通過模擬cGAS/STING/TBK1/IFN-regulatory-factor-7依賴性信號通路觸發(fā)樹突狀細(xì)胞中IFN生成。

通過抗生素藥物和噬菌體靶向腸道種群也引起了免疫療法的額外關(guān)注。例如，萬古霉素可以通過減少有害的革蘭氏陽性細(xì)菌而增強(qiáng)CTLA-4阻斷治療的療效，同時(shí)不影響革蘭氏陰性菌伯克霍爾德氏菌(Burkholderiales)和擬桿菌(Bacteroidales)。然而，由于對相似類型的細(xì)菌菌株的靶向不精確，在某些情況下，抗生素藥物通過減少細(xì)菌多樣性可能弊大于利。例如，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用抗生素和免疫療法會(huì)導(dǎo)致癌癥患者的無進(jìn)展生存期和總生存期縮短。因此，可以設(shè)計(jì)噬菌體來代替抗生素，專門針對有害的病原菌。例如，一項(xiàng)研究確定了生物無機(jī)雜合噬菌體對腫瘤微環(huán)境的抗結(jié)直腸癌修飾，該噬菌體靶向并殺死具核梭桿菌，已知其可增加腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制性骨髓源性抑制細(xì)胞。具核梭桿菌結(jié)合M13噬菌體與銀納米顆粒的組合具有卓越的抗菌特性，當(dāng)與檢查點(diǎn)抑制劑或化學(xué)療法聯(lián)合使用時(shí)，可減少小鼠模型中骨髓源性抑制細(xì)胞并延長總體生存時(shí)間。

總體而言，利用微生物組來增強(qiáng)免疫療法的療效是有希望的。然而，雖然我們可以得出結(jié)論，抗腫瘤免疫反應(yīng)與健康和多樣化的微生物群呈正相關(guān)，但在識別不同臨床隊(duì)列中重疊細(xì)菌物種方面存在差異。例如，在檢查對PD-1檢查點(diǎn)阻斷免疫療法有積極反應(yīng)的癌癥患者糞便樣本的類似研究中，1項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)長雙歧桿菌(Bifidobacterium longum)、產(chǎn)氣柯林斯菌(Collinsella aerofaciens)和屎腸球菌(Enterococcus faecium)的豐度增加，而另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)的豐度更高，三分之一的研究討論了更豐富的多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)和普氏棲糞桿菌(Faecalibacterium prausnitzii)。很有可能有更多的細(xì)菌參與了這一過程，這些細(xì)菌會(huì)因不同的癌癥和腸道生態(tài)而有所不同。因此，有必要了解分類群中的這種差異并尋找共同的功能輸出和產(chǎn)生的代謝物。一項(xiàng)研究提供了支持這一觀點(diǎn)的證據(jù)，表明各種腸道細(xì)菌產(chǎn)生的SCFAs如何促進(jìn)抗原激活的CD8+ T細(xì)胞的記憶潛能。此外，SCFAs的次級效應(yīng)因環(huán)境和宿主特異性因素而異，提供大量的級聯(lián)表型和對免疫系統(tǒng)的影響?？紤]到所有這些因素，免疫療法可能需要重新設(shè)計(jì)，以納入微生物組調(diào)節(jié)治療元素，例如補(bǔ)充益生菌或微生物衍生代謝物，作為一種標(biāo)準(zhǔn)化方法，以大限度地減少反應(yīng)的異質(zhì)性并提高抗腫瘤免疫功效。

基于微生物組的癌癥治療。展望未來，重要的是要注意到，有許多方法可以調(diào)節(jié)腸道微生物群來治療癌癥。廣泛地說，整個(gè)患病的腸道微生物群可以通過健康供體的糞便微生物群移植(FMT)來替代?？股睾褪删w等策略也可用于清除腸道中的致病細(xì)菌，否則會(huì)促進(jìn)DNA損傷、細(xì)胞增殖、氧化應(yīng)激和慢性炎癥。另外，某些細(xì)菌菌株可以通過飲食或益生菌口服攝入，這些益生菌對宿主生理具有有益作用，例如減少炎癥、抑制細(xì)胞增殖、增強(qiáng)腸道屏障功能以及檢測和降解致癌物。值得注意的是，在許多臨床前和臨床研究中積極使用的兩種益生菌菌株是雙歧桿菌和乳桿菌。

2.2 腸道微生物群和化療

微生物群也參與介導(dǎo)對化療化合物的治療反應(yīng)。例如，環(huán)磷酰胺是一種用于化療的免疫刺激烷化劑，由于缺乏相關(guān)的記憶性Th1和致病性Th17免疫反應(yīng)，已被發(fā)現(xiàn)在無菌或抗生素治療小鼠中降低了抗腫瘤療效。有趣的是，可以通過給藥腸球菌(Enterococcus)和巴氏桿菌(Barnesiella)來恢復(fù)療效，這對于產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)是必要和充分的，包括誘導(dǎo)Th1、Th17和腫瘤特異性CD4+和CD8+ T細(xì)胞。甚至發(fā)現(xiàn)一些細(xì)菌物種(如具核梭桿菌)通過激活癌癥自噬來促進(jìn)對結(jié)直腸癌的化療耐藥。特別是對于具核梭桿菌，其機(jī)制是通過靶向TLR4-MYD88免疫信號通路，下調(diào)miRNA-4802和miRNA-18a水平，進(jìn)而上調(diào)ATG7和ULK1這兩種自噬信號元件的表達(dá)。因此，了解具核梭桿菌如何誘導(dǎo)自噬的知識可以用來克服化療耐藥。例如，自噬抑制劑(如氯喹或3-甲基腺嘌呤或ATG7基因敲除/沉默)可用于預(yù)防或逆轉(zhuǎn)具核梭桿菌介導(dǎo)的細(xì)胞死亡。微生物群參與減輕化療中的治療后毒性，其中化合物的一些副作用非常嚴(yán)重，以至于它們會(huì)阻礙患者接受適當(dāng)?shù)膭┝炕蛑委煶掷m(xù)時(shí)間。一個(gè)主要的例子是伊立替康，一種常用于治療結(jié)腸癌的化療藥物，它引入了一種活性化療藥物SN38，當(dāng)它排泄到胃腸道時(shí)會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉。這導(dǎo)致患者經(jīng)常需要降低劑量或調(diào)整劑量，同時(shí)雙歧桿菌和乳桿菌物種的豐度也會(huì)降低。有趣的是，在肝臟將SN38轉(zhuǎn)化為非活性形式后，完整的微生物群通過分泌β-葡萄糖醛酸酶重新激活SN38，從而增加SN38水平。臨床前實(shí)驗(yàn)表明，與具有完整微生物群的常規(guī)小鼠相比，無菌小鼠可以接受更多劑量的伊立替康，而胃腸道損傷更小。利用這一知識，隨后的臨床前研究將伊立替康與β-葡萄糖醛酸酶抑制劑共同給藥于具有健康微生物群的小鼠，并指出伊立替康很可能不會(huì)引起腹瀉。展望未來，進(jìn)一步研究微生物組與化療的交叉點(diǎn)將非常重要；治療范式可能會(huì)在未來幾年中發(fā)展，將不斷增長的知識體系納入微生物組介導(dǎo)的機(jī)制中，從而減弱或增強(qiáng)治療反應(yīng)

免疫治療、化療和治療后毒性中的微生物組。微生物群與許多一線癌癥療法及其相關(guān)的治療后毒性有關(guān)。A，免疫治療：益生菌鼠李糖乳桿菌GG通過激活cGAS/STING/TBK1/IFNregulatory-factor-7依賴性信號通路觸發(fā)樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生I型干擾素(IFN)；這增強(qiáng)了程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)免疫療法的抗腫瘤活性。B，化療：給藥海氏腸球菌(Enterococcus hirae)和Barnesiella intestinihominis可誘導(dǎo)Th1和Th17的產(chǎn)生，并激活腫瘤特異性CD4+和CD8+ T細(xì)胞，這些細(xì)胞共同增強(qiáng)環(huán)磷酰胺的療效。此外，了解具核梭桿菌如何通過TLR4-MY88信號通路激活自噬從而導(dǎo)致化療耐藥，可用于通過將化療與自噬抑制劑聯(lián)合來增強(qiáng)治療反應(yīng)。C，治療后毒性：給藥益生菌，如鼠李糖乳桿菌GG和VSL#3制劑(由鏈球菌、乳桿菌和雙歧桿菌組成)可保護(hù)腸道黏膜免受放療引起的毒性。此外，給藥植物乳桿菌(Lactobacillus plantarum)可以通過促進(jìn)調(diào)節(jié)腸-腦-皮膚軸的催產(chǎn)素分泌來促進(jìn)腫瘤手術(shù)后的傷口愈合，還可以防止通常與手術(shù)部位感染有關(guān)的病原體在手術(shù)部位定植。cGAMP，環(huán)鳥苷酸-腺苷酸；cGAS，環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合成酶；PD-L1，PD-1配體1；STING，干擾素基因刺激因子。

2.3 腸道微生物群和其他常規(guī)癌癥治療引起的毒性效應(yīng)

至關(guān)重要的是，要考慮癌癥治療如何相互影響微生物組，導(dǎo)致一系列并發(fā)癥；因此，了解治療時(shí)微生物組的組成對于預(yù)測和尋找治療后并發(fā)癥的對策具有重要意義。支持腸道微生物群對癌癥治療反應(yīng)和毒性影響的證據(jù)之一是用于血液癌癥的異基因造血干細(xì)胞移植(HSCT)。臨床研究表明，與微生物多樣性較高的患者相比，HSCT期間和之后的生態(tài)失調(diào)和微生物多樣性喪失與總生存期縮短和移植相關(guān)死亡率較高相關(guān)。對HSCT反應(yīng)者和幸存者的進(jìn)一步臨床研究將較高豐度的Blautia與提高生存率聯(lián)系起來，而較高豐度的粘液真桿菌(Eubacterium limosum)與降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系起來。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，Blautia與移植物抗宿主病致死率降低有關(guān)，這是HSCT的一種嚴(yán)重不良反應(yīng)，其特征是微生物多樣性的喪失，特別是促進(jìn)健康的專性厭氧菌的喪失(如乳桿菌和Blautia)，并因艱難梭菌(Clostridioides difficile)等致病菌株的定植而加劇。重要的是，來自健康供體的糞便微生物群移植(FMT)可能是補(bǔ)償與細(xì)菌多樣性喪失和致病菌增加相關(guān)的不利影響的有效方法。事實(shí)上，在一項(xiàng)異基因HSCT受體移植后并發(fā)癥的臨床試驗(yàn)中，來自健康供體的FMT恢復(fù)了微生物多樣性，降低了腹瀉頻率和腹瀉量，完全緩解了腹痛綜合征，并包括艱難梭菌感染在內(nèi)的致病雜質(zhì)。然而，必須指出的是，FMT治療非消化系統(tǒng)癌癥的研究仍處于起步階段，并且在用于FMT的健康供體中，微生物多樣性存在巨大的異質(zhì)性，因此由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化而限制了治療的使用。

眾所周知，電離輻射治療是另一種雙刃癌癥療法，它會(huì)引起輻射誘發(fā)的旁觀者效應(yīng)和基因組不穩(wěn)定性。盡管對腸道微生物群如何影響放射敏感性的認(rèn)識還非常缺乏，但近年來一些臨床轉(zhuǎn)化信息已被闡明。例如，一些研究已經(jīng)證明了包括鼠李糖乳桿菌GG和VSL#3制劑(由鏈球菌、乳酸桿菌和雙歧桿菌組成)在內(nèi)的益生菌如何保護(hù)腸道黏膜免受放射治療引起的毒性作用。此外，對于接受放療和化療的頭頸部癌癥患者，聯(lián)合口服短乳桿菌(Lactobacillus brevis)CD2含片可提高治療療效并降低治療誘發(fā)的黏膜炎的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，一項(xiàng)獨(dú)立的臨床前研究表明，使用抗生素萬古霉素可增強(qiáng)放療的抗腫瘤活性并阻止腫瘤生長。有趣的是，同一研究指出，隨后施用丁酸鹽(一種萬古霉素敏感細(xì)菌產(chǎn)生的代謝物)可逆轉(zhuǎn)抗腫瘤作用，從而加強(qiáng)了在未來研究中尋找共同功能輸出和產(chǎn)生的代謝物的重要性。

眾所周知，癌癥手術(shù)或手術(shù)切除會(huì)有許多術(shù)后并發(fā)癥。以結(jié)直腸癌為例，很大一部分患者經(jīng)常經(jīng)歷手術(shù)部位感染(SSIs)或吻合口瘺(AL)。值得注意的是，一些關(guān)鍵的圍手術(shù)期干預(yù)措施(包括抗菌治療和機(jī)械腸道準(zhǔn)備)旨在大限度地降低手術(shù)期間糞便污染的風(fēng)險(xiǎn)，大大降低了微生物多樣性，從而引發(fā)了一個(gè)問題，即腸道多樣性或組成是否可能與術(shù)后并發(fā)癥有關(guān)。事實(shí)上，SSIs和ALs與較低的微生物群生物多樣性有關(guān)；一項(xiàng)轉(zhuǎn)化研究表明，由60%或更多的粘蛋白降解微生物科(毛螺菌科Lachnospiraceae和擬桿菌科Bacteroidaceae)組成的腸道微生物組是AL的預(yù)測指標(biāo)。同時(shí)，一項(xiàng)臨床前研究表明，在結(jié)直腸吻合術(shù)后，兩種產(chǎn)生膠原酶的細(xì)菌(粘質(zhì)沙雷氏菌(Serratia marcescens)和銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa))的定植可誘導(dǎo)小鼠發(fā)生AL。然而，口服局部磷酸鹽(已知可控制細(xì)菌毒力)可降低粘質(zhì)沙雷氏菌和銅綠假單胞菌在吻合口組織中的定植和膠原酶活性，從而防止吻合口膿腫的形成和滲漏。此外，益生菌也越來越多地影響術(shù)后結(jié)果。例如，植物乳桿菌(Lactobacillus plantarum)已被證明通過促進(jìn)催產(chǎn)素的分泌來促進(jìn)傷口愈合，催產(chǎn)素調(diào)節(jié)腸-腦-皮膚軸，并防止通常與SSIs發(fā)生相關(guān)的病原體在手術(shù)部位定植。

總體而言，這些研究結(jié)果支持利用腸道微生物群來減少HSCT、放療和癌癥手術(shù)治療引起的毒性的副作用的潛力。由于目前大部分信息來自結(jié)直腸癌，未來的研究應(yīng)該致力于更好地描述可轉(zhuǎn)化的微生物群靶向策略如何在眾多癌癥類型中糾正治療后的毒性作用或并發(fā)癥。

3 臨床試驗(yàn)中的癌癥微生物組

有許多正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)將研究結(jié)果從實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)化到臨床(表1)。例如，利用糞便微生物群移植對接受免疫治療的腎癌患者進(jìn)行預(yù)防毒性研究(PERFORM)是積極尋求減少或預(yù)防治療后毒性作用方法的幾項(xiàng)試驗(yàn)之一。有些甚至將靶向腸道微生物群的不同方法與免疫療法相結(jié)合，包括微生物生態(tài)系統(tǒng)療法(從健康供體糞便中提取的活腸道細(xì)菌培養(yǎng)物的確定混合物)、FMT和基于藥物的代謝調(diào)節(jié)劑，包括二甲雙胍、羅格列酮、納武單抗或派姆單抗。大量分析腸道微生物群在癌癥預(yù)后和治療中作用的臨 床試驗(yàn)可能會(huì)改變未來癌癥治療的范式。

4 展望

然而，仍然有許多限制和知識空白需要通過進(jìn)一步的研究來解決。例如，在鑒定微生物組組成時(shí)，分析方法存在相當(dāng)大的差異。一些研究可能對糞便使用16S rRNA測序，而其他研究則檢查膽汁或唾液；因此，很難在研究中達(dá)成共識，因?yàn)椴煌瑯颖绢愋偷募?xì)菌組成可能不同。此外，特別是在將16S rRNA測序作為細(xì)菌菌株分類鑒定的實(shí)際方法時(shí)，根據(jù)測量的可變區(qū)域(V1-9)的不同，分辨率存在差異。

一項(xiàng)詳細(xì)的比較研究檢查了