運動如何調節(jié)抗腫瘤免疫？

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引言

癌癥是全球主要死亡原因， 2020年約有1000萬人死亡，占所有死亡人數的六分之一，全球負擔日益加重。然而，大約一半的癌癥死亡可以通過改變生活方式和環(huán)境相關風險因素來預防。事實上，全球近三分之一的成年人未能達到世界衛(wèi)生組織關于有氧體育活動的低建議，即每周適度活動（如散步）≥150分鐘或每周劇烈活動（如快走或跑步）≥75分鐘。研究發(fā)現，有規(guī)律的體育活動與較低的癌癥發(fā)病率、較低的癌癥復發(fā)和較低的死亡率相關。

一個多世紀以來，免疫系統對運動誘導的刺激具有高度反應性這一事實已經廣為人知。一輪動態(tài)的、中等強度的運動（通常跑步或騎自行車約1?小時）會誘導所有主要白細胞亞型深入動員進入外周循環(huán)。研究發(fā)現，具有較高細胞毒性、抗原誘導和遷移潛力的免疫細胞亞型，如自然殺傷（NK）細胞、γδT細胞、CD8+T細胞、CD14+CD16+單核細胞以及CD16-中性粒細胞優(yōu)先動員。此外，有證據表明，運動對抗腫瘤的免疫效應物（特別是NK細胞和CD8+T細胞）有刺激作用，這對于免疫治療的持久臨床反應以及延長癌癥患者的一般生存期至關重要。

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一、肌肉組織與免疫力

骨骼肌是一種內分泌器官，它向血液中釋放大量信號分子。這些主要包括蛋白質或小肽，例如細胞因子（IL-6、IL-7和IL-15），也包括核酸、脂質和代謝產物（如乳酸鹽）。這些可以自由循環(huán)或包裝在外泌體中，統稱為“肌細胞因子”。

除了代謝和多系統水平的多效性作用外，肌細胞因子還介導免疫特異性作用。例如，收縮肌釋放IL-6，IL-6隨著運動強度和持續(xù)時間呈指數級上升，可能比基線循環(huán)水平增加約100倍。盡管IL-6主要具有促炎作用，但當在運動環(huán)境中釋放時，它會引發(fā)整體抗炎作用，尤其是通過誘導其他具有抗炎特性的循環(huán)細胞因子的釋放，特別是IL-1受體拮抗劑（IL-1RA）和IL-10，同時降低TNF的循環(huán)水平。此外，除了非免疫（主要是代謝）功能外，運動誘導的IL-6可以與NK細胞結合，并刺激其急性動員到血液中和歸巢到腫瘤中去。IL-7和IL-15是常見的γ鏈受體細胞因子家族成員，也通過收縮肌肉高表達或分泌。IL-7有助于維持胸腺質量并促進幼稚T細胞的輸出，這兩種細胞因子在αβ和γδT細胞存活和CD8+T細胞穩(wěn)態(tài)中起主要作用，以補充幼稚和記憶亞群。

系統性、低度慢性炎癥是衰老和包括癌癥在內的許多慢性非傳染性疾病的標志，衰老相關的慢性炎癥不僅通過增加細胞轉化率，而且通過促進免疫抑制細胞類型在腫瘤微環(huán)境中的積累，有利于腫瘤發(fā)生。而通過反復運動誘導肌肉衍生的細胞因子支持維持健康的免疫效應細胞群，并促進整體抗炎環(huán)境。

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二、急性運動的免疫效果

在人類中，急性動態(tài)運動持續(xù)時間≥20–60?分鐘在淋巴細胞中誘導雙相反應。初始反應的特征是淋巴細胞增多，主要影響NK細胞，其在血液中比基線水平增加數倍。反應靈敏的NK細胞是成熟的KIR+或NKG2A?NK細胞。CD8+T細胞和γδT細胞分別增加約兩倍和三倍。急性運動優(yōu)先動員CD8+T細胞和CD3+CD56+NK T樣細胞的亞群，這些細胞表現出與分化增加相關的表面表型（KLRG1+、CD57+和CD28-）以及與抗腫瘤活性相關的基因表達；此外，還動員CD14+CD16+單核細胞。

運動過程中的淋巴細胞動員與運動強度成正比，是由血壓升高和剪切力驅動的，這些壓力和剪切力會導致血管和組織庫（肺、肝和脾）的縮小，從而增加在外周循環(huán)主軸血流中流動的白細胞數量。動員主要通過腎上腺素刺激淋巴細胞表面的β2-腎上腺素能受體來促進，導致內皮分離和淋巴細胞再循環(huán)到血液中。運動和兒茶酚胺信號傳導影響免疫細胞動員、再分配和功能的分子機制仍有待充分了解。

在運動后的恢復過程中，血淋巴細胞計數開始下降，低點約為運動后1-2?小時。低于運動前水平的短暫性淋巴細胞減少很常見，主要影響NK和CD8+T細胞，并逐漸恢復到基線水平。這種急性、短暫性淋巴細胞減少并不反映免疫抑制，而是可能發(fā)生在免疫監(jiān)測改善的情況下。事實上，在健康個體中，NK細胞對淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤細胞系的細胞毒性能力在運動1小時后增加60%，這伴隨著表達抑制性受體CD158b的NK細胞比例降低和表達激活受體NKG2C的NK細胞的增加。此外，急性運動優(yōu)先將高分化的T細胞動員到循環(huán)中，其中許多T細胞表現出與耗竭和終末分化相關的表型，它們會被新的幼稚T細胞代替。

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三、規(guī)律運動的免疫效果

日常規(guī)律運動的長期有益效果得益于“反復急性運動”的累積影響。由于每次運動都會誘導肌細胞因子或運動因子分泌，并誘導大量淋巴細胞的重新分布，因此定期運動對免疫功能的影響，尤其是對抗腫瘤免疫功能的作用，可能至少部分與效應淋巴細胞的頻繁急性動員或再分配的逐漸積累有關。使用“動態(tài)”終點，如NK細胞或其他免疫細胞群體進入和滲透腫瘤的能力，可以更好地觀察對運動訓練的免疫適應。

盡管單次運動可以將NK細胞動員到血液中，但這不足以增加腫瘤NK細胞浸潤。然而，在8周的時間里，隨著訓練次數越多，惡性腫瘤患者的腫瘤NK細胞浸潤越多。因此，盡管一次運動不會改變癌癥患者的血液炎癥標志物，但隨著IL-1RA的增加，后續(xù)運動會產生累積效應。

在患有癌癥（或有患癌癥風險）的人中，運動訓練干預措施可能不一定會影響NK細胞活性。然而，有證據表明，在慢性淋巴細胞白血病患者進行12周的HIIT和阻力訓練干預后，以及在切除乳腺癌或結腸癌婦女的新輔助化療后進行9-12周有氧和阻力訓練，NK細胞活性增強。值得注意的是，訓練誘導的NK細胞活性增加與蛋白質組水平的變化相關，包括PIK3R1的上調，這是NK細胞成熟、歸巢、啟動和功能所必需的，以及核通道蛋白88，一種普遍存在的參與免疫反應的轉錄因子，它選擇性介導NF-κB的核轉運。此外，定期運動也可以通過降低介導抗腫瘤反應能力受損的功能失調和衰老T細胞的比例來重塑T細胞庫，同時增加能夠識別和應答新抗原的初始CD8+T細胞（CD45RA+CD27+CD62L+CR7+）的比例。

除了運動對免疫細胞的直接影響之外，一項研究得出結論，身體活動的有益效果與腸道微生物群多樣性的增強有關。此外，運動似乎還增加了與腫瘤生長遲緩相關的細菌（如糞桿菌）的豐度，并減少了與促進腫瘤生長相關的細菌菌株。

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結語

生物學證據表明，有規(guī)律的體育活動或鍛煉具有免疫刺激作用，尤其是在每次急性運動后的幾個小時內刺激免疫細胞動員。與免疫治療方法相比，運動的有益免疫作用不會伴隨著有害的副作用，根據每個患者的個體特征仔細調整運動計劃可以對健康狀況產生積極影響，即使是晚期癌癥患者也是如此。因此，生命在于運動，它可以有效地幫助我們增強對癌癥的抵抗。