?剖析ICI治療前后腫瘤免疫微環(huán)境的變化

免疫檢查點抑制劑(ICI)治療可以誘導錯配修復缺陷和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(d-MMR/MSI-H)結直腸癌(CRC)的完全緩解。然而，免疫治療實現病理完全反應(pCR)的潛在機制尚未完全了解。2023年5月11日，中山大學附屬第六醫(yī)院鄧艷紅團隊在Cancer Cell在線發(fā)表了題為“Remodeling of the immune and stromal cell compartment by PD-1 blockade in mismatch repair-deficient colorectal cancer”的研究論文，該研究利用單細胞RNA測序(scRNA-seq)研究了19例接受新輔助PD-1阻斷治療的d-MMR/MSI-H CRC患者的免疫和基質細胞動力學。該研究發(fā)現在pCR腫瘤中，治療后CD8+組織駐留記憶T細胞、CD4+ Tregs、促炎IL-1b+ Mono和CCL2+成纖維細胞的比例一致下降，而CD8+ Tem、CD4+ Th、CD20+ B和HLA-DRA+內皮細胞的比例增加。該研究還發(fā)現腫瘤微環(huán)境中的促炎特征通過調節(jié)CD8+ T細胞和其他反應相關的免疫細胞群介導殘留腫瘤的持續(xù)存在。該研究為研究ICI成功治療的機制和提高治療效果的潛在靶點提供了寶貴的資源和生物學見解

錯配修復缺陷和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(d-MMR/MSI-H)代表了一種獨特的生物標志物定義的癌癥群體，約占所有結直腸癌(crc)的15%。在所有CRC中，d-MMR/MSI-H CRC比錯配修復熟練和微衛(wèi)星穩(wěn)定(pMMR/MSS)腫瘤具有更高的腫瘤新抗原負荷和更密集的免疫細胞浸潤，表明免疫檢查點抑制劑(ICI)治療有益。靶向PD-1/PD-L1途徑的ICI治療對于轉移性d-MMR/MSI-H CRC患者的一線治療和非轉移性d-MMR/MSI-H CRC患者的新輔助治療非常有效。然而，由于高達50%的轉移性d-MMR/MSI-H CRC患者對免疫治療具有耐藥性，因此需要解決與ICI治療相關的挑戰(zhàn)，以提高當前治療方案的療效。ICI治療完全緩解的潛在機制尚未完全了解，這阻礙了目前d-MMR/MSI-H CRC治療效果和方案的改善。來自大量RNA測序(RNA-seq)和多重免疫熒光的基因表達特征的新證據表明，ICIs的療效在很大程度上取決于腫瘤免疫微環(huán)境(TIME)。據報道，d-MMR/MSI-H CRC對PD-1阻斷的反應與腫瘤突變負荷無關，而與高克隆擴增的T細胞有關。

在NICHE研究中，d-MMR結直腸腫瘤在ICI治療后CD3+ 和CD8+ T細胞浸潤以及干擾素(IFN)-γ評分增加。然而，這些研究主要依賴于大量測量腫瘤的分析技術，這限制了它們捕捉細胞異質性和全面探索免疫成分或細胞相互作用變化的能力。單細胞RNA-seq (scRNA-seq)的新進展為在細胞分辨率上探索ICI治療反應中的細胞類型特異性模式和相互作用提供了途徑。發(fā)表了免疫治療后實體腫瘤(如乳腺癌、黑色素瘤)中TIME的單細胞分析，但尚不清楚如何將這些發(fā)現應用于CRC免疫治療的研究。特別是，免疫治療前后的單細胞分析尚未見報道。該研究對PD-1阻斷劑(托利帕單抗)或托利帕單抗聯合COX-2抑制劑(塞來昔布)治療的d-MMR/MSI-H CRC患者的腫瘤細胞群進行了深入的細胞和分子分析。該研究旨在揭示腫瘤殘余患者對ICI治療的耐藥性和敏感性的基礎，并提示ICI治療的潛在治療靶點。該研究比較了實現病理完全緩解(pCR)的患者暴露于ICI前后的細胞類型分布和功能變化，以闡明與ICI治療成功相關的機制(?ICI vs +ICI/pCR)。該研究還分析了pCR和非pCR反應在治療動力學上的差異，以探討免疫治療耐藥的機制。