GCP中心探討mRNA療法針對(duì)實(shí)體瘤治療的臨床進(jìn)展

研究背景

基于信使核糖核酸（messenger RNA, mRNA）的治療已成為近年來(lái)生物制藥行業(yè)的熱點(diǎn)。mRNA療法能通過(guò)細(xì)胞內(nèi)核糖體的轉(zhuǎn)錄、加工和修飾，為特定蛋白質(zhì)的合成提供模板，從而發(fā)揮藥理作用。與傳統(tǒng)抗癌藥物相比，mRNA療法具結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、生產(chǎn)速度快、成本低廉、免疫反應(yīng)持久、長(zhǎng)期毒性低等優(yōu)勢(shì)，因此mRNA 的治療領(lǐng)域正從傳染病擴(kuò)展到癌癥。隨著mRNA結(jié)構(gòu)和遞送系統(tǒng)技術(shù)的發(fā)展，針對(duì)實(shí)體瘤的mRNA療法已經(jīng)開展了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，臨床安全性和有效性的評(píng)估已取得初步結(jié)果。本文旨在總結(jié)目前mRNA藥物在腫瘤領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)進(jìn)展，對(duì)該領(lǐng)域未來(lái)的臨床發(fā)展提出建議，為產(chǎn)業(yè)界和研究機(jī)構(gòu)提供數(shù)據(jù)支持。

研究結(jié)果

1999年-2021年期間，全球共啟動(dòng)了108項(xiàng)針對(duì)實(shí)體瘤的mRNA療法臨床試驗(yàn)，其中79項(xiàng)試驗(yàn)（73.1%）處于I期，27項(xiàng)（25.0%）處于II期，2項(xiàng)（1.9%）處于III期，抗腫瘤mRNA藥物的臨床開發(fā)仍處于早期階段。黑色素瘤是研究多的癌癥類型（23 例，21.3%），其次是實(shí)體瘤（22 例，20.4%）和腎細(xì)胞癌（12 例，11.1%）。研究者發(fā)起的探索性研究占比高（45.4%），IST的贊助商高度集中于近年來(lái)開發(fā)mRNA COVID-19疫苗的新興生物技術(shù)公司，如BioNTech和Moderna。因此，該領(lǐng)域仍然存在諸多挑戰(zhàn)和不確定性。如何優(yōu)化mRNA序列的傳遞系統(tǒng)和編碼蛋白，如何選擇臨床試驗(yàn)的目標(biāo)適應(yīng)癥和組合策略，都需要進(jìn)一步探索。

以LNP（13，22.8%）、LPX（8，14.0%）和 LPP（6，10.5%）為代表的脂質(zhì)遞送平臺(tái)所占比例大（27，47.4%），其次是樹突狀細(xì)胞（16，28.1%）、裸核酸（7，12.3%）和Protamine平臺(tái)（5，8.8%）。與樹突狀細(xì)胞相比，脂質(zhì)遞送系統(tǒng)能夠快速制造，具有可塑性強(qiáng)、轉(zhuǎn)染率高和免疫原性強(qiáng)等特點(diǎn)。因此，自2015年以來(lái)，尤其是在基于LNP的兩種COVID-19疫苗獲批之后，該技術(shù)已成為主流。鑒于其分子結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，進(jìn)一步優(yōu)化生產(chǎn)工藝、減少不可預(yù)測(cè)的臨床效應(yīng)將是脂質(zhì)平臺(tái)的未來(lái)發(fā)展方向。

腫瘤抗原是mRNA療法中常見(jiàn)的編碼類別。編碼固定腫瘤抗原、新抗原和自體腫瘤細(xì)胞抗原的藥物分別有 27 種（47.4%）、8 種（14.0%）和 5 種（8.8%）。MAGE-A1/A3（6，10.5%）、存活素（6，10.5%）和酪氨酸酶（5，8.8%）是常見(jiàn)的特異性編碼蛋白，這與研究廣泛的癌種（如黑色素瘤）的特征一致。然而，由于免疫原性不足和經(jīng)典腫瘤抗原的時(shí)空異質(zhì)性，編碼固定單一抗原的mRNA藥物尚未顯示出明確的臨床獲益。基于新抗原的個(gè)性化療法有望打破這些障礙。自2009年以來(lái)，新啟動(dòng)的基于新抗原的藥物試驗(yàn)數(shù)量已顯示出超過(guò)固定抗原的趨勢(shì)。代表性的mRNA-4157和BNT-122已經(jīng)取得了有希望的短期療效，但新抗原預(yù)測(cè)系統(tǒng)的可靠性和mRNA序列對(duì)多種抗原的編碼能力仍有待研究。

在108項(xiàng)試驗(yàn)中，有32項(xiàng)（29.6%）用于輔助或維持治療，59項(xiàng)（54.6%）涉及聯(lián)合治療，其中免疫療法是普遍的聯(lián)合治療策略（44/59，74.8%），這表明mRNA制劑在腫瘤治療中可能扮演的是“輔助”而非“主力”的角色。此外，參照免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的原理，編碼腫瘤抗原的mRNA疫苗更有可能在癌癥早期或腫瘤負(fù)荷較輕的晚期發(fā)揮更大作用，并與ICIs產(chǎn)生更大的協(xié)同作用。因此，輔助治療和聯(lián)合治療是mRNA療法臨床應(yīng)用的趨勢(shì)。

總結(jié)

近年來(lái)，基于mRNA療法已成為生物制藥行業(yè)的熱點(diǎn)。從傳染病到癌癥，這一領(lǐng)域的研究布局正在不斷擴(kuò)大。本次研究結(jié)果表明，針對(duì)實(shí)體瘤的mRNA療法仍處于早期階段，并且呈現(xiàn)三大趨勢(shì)：

（1）遞送系統(tǒng)正在從DC到脂質(zhì)平臺(tái)迭代；

（2）mRNA編碼策略從固定腫瘤抗原向個(gè)性化新抗原發(fā)展；

（3）輔助或維持治療以及與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合治療成為臨床開發(fā)的主要方向。