揭示間歇性甲硫氨酸饑餓促進腫瘤鐵死亡并增敏免疫治療的新機制

甲硫氨酸是一種含硫的必需氨基酸，它不僅用于蛋白質合成，而且在調控甲基化反應、含硫氨基酸代謝、維持氧化還原穩(wěn)態(tài)以及信號傳導等方面也發(fā)揮重要作用。由于甲硫氨酸只能從食物中獲取，且很多腫瘤細胞的生長都高度依賴于外源性的甲硫氨酸，因此使得膳食甲硫氨酸限制成為一種極具潛力的腫瘤治療策略。前期的大量研究表明，甲硫氨酸限制飲食能夠抑制多種類型的腫瘤在小鼠體內的生長，并且增強腫瘤對化療和放療的敏感性。然而，甲硫氨酸飲食干預對靶向腫瘤鐵死亡療法以及免疫治療的影響尚不清楚。 鐵死亡 是一種鐵依賴的、異常脂質過氧化物累積所觸發(fā)驅動的調節(jié)性細胞死亡方式。目前已發(fā)現(xiàn)它與腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病和急性腎損傷等生理病理過程密切相關。在腫瘤免疫微環(huán)境中，CD8+ T細胞能夠抑制微環(huán)境內的胱氨酸代謝，增強腫瘤細胞對鐵死亡的敏感性，并且鐵死亡誘導劑能夠逆轉腫瘤細胞對免疫治療的抗性，從而和PD-1抗體發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤活性。在大多數(shù)細胞中，半胱氨酸-GSH-GPX4軸是主要的保護細胞免于鐵死亡的代謝通路。細胞內的大部分半胱氨酸都來自于胞外攝取的胱氨酸，但也有少部分可通過甲硫氨酸的轉硫途徑生成。雖然甲硫氨酸能夠參與胞內GSH的合成，但其缺乏或飲食干預對腫瘤細胞鐵死亡的影響仍不明確 。該研究發(fā)現(xiàn)甲硫氨酸的長時缺乏和短暫饑餓對腫瘤細胞鐵死亡具有截然相反的調控作用。在體內，飲食中甲硫氨酸的間歇性剝奪可增強腫瘤對鐵死亡的敏感性，并且與PD-1抗體協(xié)同抑制腫瘤進展，增強T細胞介導的抗腫瘤免疫反應。

該研究的主要發(fā)現(xiàn)如下：

1）飲食中甲硫氨酸的長時缺乏會抑制腫瘤的鐵死亡。

而間歇性的甲硫氨酸缺乏則會促進腫瘤鐵死亡。作者首先在體外的氨基酸剝奪實驗中發(fā)現(xiàn)胱氨酸單獨缺乏可以誘導鐵死亡的發(fā)生，但甲硫氨酸的同時缺乏非但沒有促進鐵死亡，反而抑制了胱氨酸缺乏誘導的鐵死亡。 之后檢測細胞內的GSH含量發(fā)現(xiàn)，雖然單獨缺乏胱氨酸或甲硫氨酸都能夠降低細胞內的GSH含量，但甲硫氨酸的同時缺乏逆轉了胱氨酸缺乏導致的GSH下降。更有意思的是，當作者對腫瘤細胞進行短暫的（8h）甲硫氨酸饑餓預處理后再給予胱氨酸單獨缺乏的處理，反而促進了腫瘤細胞的鐵死亡，同時促進了胞內GSH含量的下降。在荷瘤小鼠中，長期給予甲硫氨酸缺乏的飲食則會抑制腫瘤鐵死亡的發(fā)生，而間歇性的甲硫氨酸飲食缺乏能夠增強腫瘤對鐵死亡誘導劑的敏感性。

2）甲硫氨酸的短暫饑餓增強腫瘤細胞對CD8+ T細胞的敏感性。

在腫瘤細胞與特異性CD8+ T共培養(yǎng)的體系中，作者發(fā)現(xiàn)甲硫氨酸的短暫饑餓也會增強腫瘤細胞對CD8+ T細胞介導的殺傷作用。由于分子機制研究發(fā)現(xiàn)甲硫氨酸的短暫饑餓通過上調CHAC1的表達，增強GSH的降解，從而促進鐵死亡的發(fā)生。因此腫瘤細胞CHAC1的缺失能夠抑制鐵死亡，同時也會抑制CD8+ T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。

3）間歇性甲硫氨酸飲食缺乏、鐵死亡誘導劑和PD-1抗體的三重組合療法，能夠抑制腫瘤進展并延長荷瘤小鼠的生存期。

已發(fā)現(xiàn)間歇性甲硫氨酸飲食缺乏單獨處理就能夠抑制腫瘤生長。進一步，作者還探索了間歇性甲硫氨酸飲食缺乏與PD-1抗體在體內的聯(lián)合治療效果。結果顯示二者聯(lián)合能夠抑制腫瘤的生長并增強T細胞免疫應答，且聯(lián)合治療效果優(yōu)于單獨治療。作者發(fā)現(xiàn)使用間歇性甲硫氨酸飲食缺乏聯(lián)合鐵死亡誘導劑IKE和PD-1抗體的組合療法，能夠大限度地抑制腫瘤進展并延長小鼠的生存期。綜上所述，這項研究深入揭示了甲硫氨酸對細胞鐵死亡調控作用的兩面性，闡明了甲硫氨酸代謝、腫瘤鐵死亡和抗腫瘤免疫反應之間的相互作用，革新了人們對于特殊飲食在體內生理條件下調控組織細胞死亡和免疫反應的理解和認知，為飲食干預氨基酸代謝用于腫瘤治療的臨床轉化奠定了理論基礎。