“神藥”二甲雙胍具有腎臟毒性

世界老齡人口預(yù)計在2050年要達(dá)到20億，而屆時，我國的老齡人口預(yù)計將達(dá)到4.77億，這意味著，未來無論是全世界范圍內(nèi)還是我國，都面臨著愈發(fā)嚴(yán)峻的老齡化挑戰(zhàn)。

衰老是常見的人類慢性疾病發(fā)展的重大危險因素，90%的65歲以上老年人至少患有一種慢性疾病。之前的研究顯示，越來越多的治療策略有助于抗衰老，例如，年輕的血液有助于恢復(fù)衰老相關(guān)的記憶喪失、運動能力受損；熱量限制飲食以及一些藥物（包括二甲雙胍、煙酰胺、白藜蘆醇、雷帕霉素和Senolytics）可能有助于延長壽命和健康壽命。

值得注意的是，腎臟疾病是影響人類長壽的重要危險因素。全球超過10%的成年人患有腎臟疾病，其中，急性腎損傷（Acute Kidney Injury，AKI）是導(dǎo)致全身器官功能障礙常見的原因。此外，AKI患者發(fā)生慢性腎臟疾?。?/span>CKD）和腎衰竭以及其他類型器官衰竭的風(fēng)險很高。然而，AKI的確切機(jī)制目前仍知之甚少，同時，我們還缺乏治療各種腎臟疾病的特異性藥物。因此，預(yù)防和治療腎臟疾病是一個緊迫的公共衛(wèi)生問題。

該研究顛覆性意外發(fā)現(xiàn)，長壽“神藥”二甲雙胍可加重急性腎損傷，甚至具有致死性副作用，該研究還深入揭示了二甲雙胍腎毒性的分子機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)為科學(xué)評估和指導(dǎo)二甲雙胍臨床應(yīng)用提供了重要科學(xué)依據(jù)。

二甲雙胍是全球糖尿病治療的一線藥物，并且越來越多的研究表明其在不同疾病，甚至是抗衰老中的益處。這一發(fā)現(xiàn)為科學(xué)評估和指導(dǎo)二甲雙胍臨床應(yīng)用提供了重要科學(xué)依據(jù)，團(tuán)隊也在與合作者積極布局探索二甲雙胍在臨床應(yīng)用中的利弊。

全球老齡化一直是科學(xué)研究領(lǐng)域的熱點、難點，而衰老過程中往往伴隨著組織器官的衰老和損傷。在臨床上，腎臟的功能檢測又被認(rèn)為是評估患者整體機(jī)能的“崗哨”。那么，是否可從促長壽的視角研究腎臟損傷的防治在一定程度上保證人類健康呢？

為了回答這個問題，并找到可能對腎臟疾病有益的延長壽命藥物，研究團(tuán)隊在相關(guān)小鼠模型中探索了5種具有促長壽潛力的藥物——二甲雙胍（Metformin，Met）、煙酰胺（Nicotinamide，NA）、白藜蘆醇（Resveratrol，Res）、雷帕霉素（Rapamycin，Rap）和衰老細(xì)胞清除劑（Senolytics，Sen），對AKI進(jìn)展的影響，其中重點是二甲雙胍。

二甲雙胍是一種雙胍衍生物，在近一個世紀(jì)前被描述，它通過抑制肝臟葡萄糖的產(chǎn)生而發(fā)揮降血糖作用，目前是2型糖尿病的一線治療藥物。近年來的研究顯示，二甲雙胍對多種疾病和癥狀具有潛在益處，包括癌癥、肥胖、肝臟疾病和心血管疾病等等，此外，二甲雙胍也是目前具潛力的抗衰老、促長壽藥物之一。

鑒于這些有益的作用，二甲雙胍經(jīng)常被推給沒有糖尿病的人使用。在臨床實踐中，二甲雙胍通常耐受性良好。但二甲雙胍在急性腎損傷（AKI）中的活性尚不完全清楚。

在這項研究中，研究團(tuán)隊在這幾種促長壽藥物中意外地發(fā)現(xiàn)，即使是低劑量的二甲雙胍，也會加劇實驗誘導(dǎo)的小鼠急性腎損傷（AKI），并增加其死亡率。

發(fā)現(xiàn)這二甲雙胍會加劇急性腎損傷這一表型后，團(tuán)隊非常驚訝，而在后續(xù)機(jī)制探索的過程中也遇到了一些困難。印象深刻的是，在找到關(guān)鍵靶蛋白后禁錮于如何去解釋和聯(lián)系小鼠的系列表型，在團(tuán)隊成員的多次深夜討論和分析、以及合作伙伴的幫助下，歷時一年多成功找到了突破口。

研究團(tuán)隊通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，急性腎損傷（AKI）后使用二甲雙胍治療，會發(fā)生腎實質(zhì)細(xì)胞的死亡和中性粒細(xì)胞的增加。進(jìn)一步研究顯示，在腎實質(zhì)細(xì)胞中出現(xiàn)了鐵死亡（ferroptosis）等程序性細(xì)胞死亡，阻斷鐵死亡或消耗中性粒細(xì)胞，可以防止二甲雙胍引起的腎毒性。

研究團(tuán)隊進(jìn)一步揭示了具體機(jī)制，在誘導(dǎo)小鼠急性腎損傷（AKI）后，腎實質(zhì)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡等程序性細(xì)胞死亡，分泌大量的NGAL蛋白，并與循環(huán)中的二甲雙胍和游離鐵形成二甲雙胍-鐵-NGAL復(fù)合物，與中性粒細(xì)胞表面受體CXCR4結(jié)合發(fā)揮趨化作用，介導(dǎo)中性粒細(xì)胞浸潤至腎臟并發(fā)生NETosis（中性粒細(xì)胞對抗感染的一種機(jī)制），從而進(jìn)一步加重腎損傷。

研究團(tuán)隊證明了降低鐵水平對腎損傷具有保護(hù)作用，這支持了鐵在二甲雙胍引發(fā)的急性腎損傷（AKI）中發(fā)揮重要作用的觀點。

這項研究在小鼠體系中發(fā)現(xiàn)了二甲雙胍的腎臟副作用，從基礎(chǔ)研究的角度為二甲雙胍的臨床適用性提供了更多可靠的評估依據(jù)。從機(jī)制上，二甲雙胍與機(jī)體鐵元素的相互作用加劇了小鼠腎實質(zhì)細(xì)胞的死亡，而這一過程引起了中性粒細(xì)胞NETosis的免疫反應(yīng)。這一系列結(jié)果展示了細(xì)胞與細(xì)胞間的級聯(lián)反應(yīng)和細(xì)胞生命活動的密切聯(lián)系，這也是該研究所取得的重要突破。

在臨床角度來看，這項研究提示我們，接受二甲雙胍治療的患者除了評估其腎功能指標(biāo)外，還應(yīng)監(jiān)測NGAL蛋白水平和鐵水平，以規(guī)避潛在的臨床腎毒性風(fēng)險。王福俤教授表示，這項研究在更大程度上警示糖尿病患者甚至非糖尿病患者服用二甲雙胍可能帶來的腎臟風(fēng)險，也為溯源糖尿病及腎病的全球高發(fā)提供了理論依據(jù)。另外，這項研究也為許多藥物的腎臟副作用研究拋磚引玉。