視神經(jīng)脊髓炎相關(guān)認(rèn)知功能障礙的新機制

要由大腦中的激活星形膠質(zhì)細胞分泌，被認(rèn)為是炎癥性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病的可靠生物標(biāo)志物，例如神經(jīng)退行性疾病和自免疫性疾病，如神經(jīng)脊髓炎（NMO）。NMO是一種由自身抗體靶向星形膠質(zhì)蛋白水通道蛋白4（AQP4）引起的星形膠質(zhì)細胞疾病，導(dǎo)致視力喪失、運動缺陷和認(rèn)知下降。

該研究檢測了CHI3L1在神經(jīng)炎癥中的生物學(xué)功能，發(fā)現(xiàn)CHI3L1表達與NMO患者隊列中的認(rèn)知損害相關(guān)。激活的星形膠質(zhì)細胞對AQP4自身抗體的反應(yīng)導(dǎo)致CHI3L1的分泌，從而抑制了神經(jīng)干細胞的增殖和神經(jīng)元分化。

小鼠模型顯示海馬神經(jīng)發(fā)生減少和學(xué)習(xí)行為受損，這些缺陷可以通過減少星形膠質(zhì)細胞中的CHI3L1得以挽救。分子機制涉及CHI3L1與CRTH2受體的互動，并抑制了神經(jīng)發(fā)生的β-連環(huán)蛋白信號傳導(dǎo)。阻斷這一CHI3L1/CRTH2/β-連環(huán)蛋白級聯(lián)反應(yīng)可以恢復(fù)神經(jīng)發(fā)生并改善認(rèn)知缺陷，表明在神經(jīng)炎癥性疾病治療方面具有潛力。

Chitinase-3-like protein 1（CHI3L1，人類中也被稱為YKL-40，小鼠中稱為BMP-39）是一種分泌性糖蛋白，屬于多樣化的糖苷酶家族18。在循環(huán)和外周組織中，作者的合作團隊和其他研究小組已經(jīng)記錄了CHI3L1作為一種信號分子的功能，通過與一組明確定義的表面受體和下游信號級聯(lián)反應(yīng)，介導(dǎo)了廣泛的免疫和炎癥反應(yīng)。在大腦中，盡管文獻有限但逐漸增多的研究表明，CHI3L1主要由激活的星形膠質(zhì)細胞分泌，并指示了一種神經(jīng)炎癥的神經(jīng)毒性炎癥狀態(tài)。CHI3L1是一種高度重要的生物標(biāo)志物，用于標(biāo)志一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特點是神經(jīng)炎癥，包括神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病、惡性膠質(zhì)瘤如膠質(zhì)母細胞瘤以及自免疫性疾病如多發(fā)性硬化癥和神經(jīng)脊髓炎（NMO）譜系障礙。迄今為止，對于這種星形膠質(zhì)細胞因子CHI3L1在神經(jīng)炎癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病表現(xiàn)中的生物學(xué)作用了解甚少。

作為一種經(jīng)過充分研究的星形膠質(zhì)細胞疾病，NMO是一種罕見但導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病的致殘性疾病，其主要特征是自身抗體靶向星形膠質(zhì)細胞表面蛋白水通道蛋白4（AQP4），這是主要的診斷標(biāo)準(zhǔn)。由于AQP4免疫球蛋白G（IgG）引起的星形膠質(zhì)細胞活化，脫髓鞘和神經(jīng)元損傷表現(xiàn)為脊髓和視神經(jīng)功能的不斷喪失，以及明顯的認(rèn)知功能障礙，極大地加重了疾病負(fù)擔(dān)。值得注意的是，作者和其他研究人員在NMO的臨床研究中報告了海馬的解剖和功能異常，從而證實了星形膠質(zhì)細胞活化導(dǎo)致海馬功能異常的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。鑒于CHI3L1水平與NMO臨床嚴(yán)重程度之間的強烈相關(guān)性，因此作者極感興趣研究CHI3L1在神經(jīng)炎癥中海馬功能障礙和認(rèn)知功能損害的發(fā)展中的參與。

在海馬中，已經(jīng)獨立驗證的一種明確定義的細胞類型受到神經(jīng)炎癥反應(yīng)的影響——神經(jīng)干細胞（NSCs）。許多研究已經(jīng)堅實地描述了神經(jīng)炎癥對成年小鼠大腦海馬亞顆粒帶（SGZ）中NSCs的增殖和神經(jīng)元分化（即神經(jīng)發(fā)生）的有害影響。已經(jīng)顯示，由活化膠質(zhì)細胞在微環(huán)境中分泌的炎癥細胞因子和其他因素可以解釋這些抑制作用。在作者之前關(guān)于NSC分化和炎癥信號機制的研究的推動下，作者決定將重點放在NSCs上，并旨在闡明CHI3L1的細胞信號機制，作為在大腦中基本CHI3L1功能的概念驗證。

該研究首先確認(rèn)了通過良好定義的促炎刺激物（包括細胞因子白介素-1β（IL-1β）和AQP4自身抗體）激活的培養(yǎng)星形膠質(zhì)細胞中CHI3L1的誘導(dǎo)以及神經(jīng)炎癥特征。激活的星形膠質(zhì)細胞分泌的CHI3L1在體外抑制了NSC的增殖和神經(jīng)元分化。在體內(nèi)，作者分析了過度表達CHI3L1的年輕成年小鼠的海馬組織，或者接受抗-AQP4 IgG的被動轉(zhuǎn)移，這些IgG激活星形膠質(zhì)細胞引發(fā)CHI3L1分泌并誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥。作者注意到成年海馬神經(jīng)發(fā)生明顯減少，并伴有學(xué)習(xí)行為缺陷。

值得注意的是，這種體內(nèi)缺陷可以通過在星形膠質(zhì)細胞中減少CHI3L1來挽救。作者試圖定義CHI3L1是如何通過識別NSCs中的受體和下游途徑來統(tǒng)治神經(jīng)發(fā)生的有害效應(yīng)的信號機制。在機械上，CHI3L1與CRTH2受體相互作用，并抑制了神經(jīng)發(fā)生所必需的β-連環(huán)蛋白信號傳導(dǎo)。作者證明了CHI3L1/CRTH2/β-連環(huán)蛋白級聯(lián)反應(yīng)可以成為靶點，用于恢復(fù)神經(jīng)發(fā)生并改善由神經(jīng)炎癥導(dǎo)致的認(rèn)知缺陷。作者的發(fā)現(xiàn)為CHI3L1在大腦中的生物學(xué)作用提供了開創(chuàng)性的證據(jù)，超越了其長期以來被認(rèn)為僅僅是一個生物標(biāo)志物的角色。該研究對于開發(fā)迫切需要的治療方法，以預(yù)防神經(jīng)炎癥毒性超出NMO和相關(guān)自身免疫性腦疾病，具有非常大的優(yōu)勢。