卵巢癌術(shù)后ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)有助于預(yù)測(cè)預(yù)后和及早識(shí)別復(fù)發(fā)

循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）可能有助于個(gè)體化卵巢癌治療選擇。本研究旨在評(píng)估使用tumor-na?ve NGS小panel進(jìn)行連續(xù) ctDNA 檢測(cè)的臨床效用。共納入296例患者，包括201例卵巢癌患者和95例良性或交界性疾病患者。在基線（初始診斷或手術(shù)）及之后每 3 個(gè)月收集樣本，共 811 個(gè)血液樣本?；颊呋诋?dāng)前治療標(biāo)準(zhǔn)接受輔助治療。提取游離 DNA，使用包括 9 個(gè)基因（TP53、BRCA1、BRCA2、ARID1A、CCNE1、KRAS、MYC、PIK3CA 和 PTEN）的 NGS panel測(cè)序。69.2%（139/201）的卵巢癌患者基線檢出致病性體細(xì)胞突變，而良性或交界性疾病患者未檢出?；€和/或 6 個(gè)月時(shí)ctDNA檢測(cè)可預(yù)測(cè)無進(jìn)展生存期（PFS）?；€檢出致病性突變且隨訪時(shí)持續(xù)檢出的患者的PFS短于基線檢出ctDNA但隨訪時(shí)未檢出的患者；基線或隨訪樣本未檢出致病性ctDNA突變的患者與ctDNA從陽(yáng)性轉(zhuǎn)為陰性的患者的生存沒有差異。與常規(guī)影像學(xué)評(píng)估或CA125監(jiān)測(cè)相比，ctDNA更早地識(shí)別疾病復(fù)發(fā)。這些發(fā)現(xiàn)表明，連續(xù)ctDNA檢測(cè)可以有效地監(jiān)測(cè)患者及檢測(cè)微小殘留病灶，有助于及早發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展和制定個(gè)體化卵巢癌輔助治療方案。

研究背景

卵巢癌是一種難治的惡性腫瘤，晚期患者的復(fù)發(fā)率為 70-80%，早期患者的復(fù)發(fā)率為 20-25%。初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（PDS）或間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（IDS），隨后鉑類輔助化療，是卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。獲批的維持治療方案包括貝伐珠單抗（一種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑）和聚 ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制劑。根據(jù)目前的指南，卵巢癌的治療基于臨床分期、乳腺癌基因（BRCA）狀態(tài)或同源重組缺陷（HRD）狀態(tài)。然而，進(jìn)一步細(xì)化臨床風(fēng)險(xiǎn)組和早期發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展對(duì)于改善卵巢癌的治療結(jié)果是必要的。目前用于卵巢癌檢測(cè)、預(yù)后分層和疾病監(jiān)測(cè)的工具存在一些局限性。例如，CA125（初始診斷時(shí)廣泛使用的腫瘤標(biāo)志物）的靈敏度和特異性較差，尤其是在早期癌癥或漿液性癌（HGSC）或子宮內(nèi)膜樣癌以外的組織學(xué)亞型患者中。CA-125 用于疾病監(jiān)測(cè)靈敏度不是佳，多達(dá) 50% 的 CA-125 水平正常的患者在二次手術(shù)中存在少量持續(xù)性疾病。此外，影像學(xué)方法成本高昂，患者暴露于輻射，且分辨率有限，因此在小體積腫瘤或低代謝疾病的情況下檢出率有限。一項(xiàng)研究表明，治療前后腫瘤活檢樣本的程序性死亡配體 1（PD-L1）表達(dá)和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞動(dòng)力學(xué)與預(yù)后有關(guān)。但是，由于樣本采集的風(fēng)險(xiǎn)，無法定期進(jìn)行采樣。

一種新開發(fā)的方法是實(shí)體瘤液體活檢，基于循環(huán)腫瘤 DNA（ctDNA）二代測(cè)序（NGS）。ctDNA 的優(yōu)點(diǎn)是具有高靈敏度（即使在早期癌癥中）和高腫瘤特異性。在結(jié)直腸癌和肺癌中，探索了各種 ctDNA 應(yīng)用，如微小殘留病（MRD）評(píng)估和疾病進(jìn)展早期檢測(cè)。先前的泛癌研究探索了 ctDNA 在卵巢癌中的診斷價(jià)值。然而，關(guān)于卵巢癌使用連續(xù)收集的ctDNA進(jìn)行預(yù)后分層和疾病監(jiān)測(cè)的研究有限。此外，這些研究在特定情況下進(jìn)行（如BRCA回復(fù)突變）或者納入的患者數(shù)量有限。

總體而言，ctDNA檢測(cè)在卵巢癌中的潛在用途尚未得到充分證明。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）推在沒有胚系致病性 BRCA 1/2 變異的患者中，或僅在組織不可及時(shí)使用 ctDNA。更多細(xì)節(jié)，如隨訪ctDNA采樣的佳時(shí)機(jī)和相較傳統(tǒng)方法的監(jiān)測(cè)能力，仍然未知。此外，在卵巢癌維持治療時(shí)代，只有少數(shù)研究評(píng)估了連續(xù)ctDNA檢測(cè)能否指導(dǎo)疾病管理。因此，我們從大隊(duì)列卵巢癌患者中前瞻性地收集了 ctDNA，進(jìn)行tumor-na?ve小panel測(cè)序（包括TP53、BRCA1、BRCA2、ARID1A、CCNE1、KRAS、MYC、PIK3CA 和 PTEN），探索治療前后 ctDNA 的動(dòng)態(tài)變化及其在疾病監(jiān)測(cè)中的價(jià)值。

研究結(jié)果

2019 年 10 月至 2022 年 3 月期間，前瞻性招募韓國(guó)首爾延世癌癥中心接受新診斷疾病PDS或IDS、診斷性腹腔鏡檢查或復(fù)發(fā)性疾病二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的卵巢癌患者（NCT 05504174）。非癌癥對(duì)照組納入了CA-125 > 35 U/mL、接受可疑卵巢腫塊手術(shù)的患者。卵巢癌患者基于當(dāng)前治療標(biāo)準(zhǔn)接受輔助治療，臨床醫(yī)生對(duì)ctDNA結(jié)果不知情?；颊咴诔跏荚\斷或手術(shù)時(shí)，以及隨后每3個(gè)月采集全血樣本用于ctDNA分析。同時(shí)，每 3 周進(jìn)行一次 CA-125 常規(guī)監(jiān)測(cè)，每 3 個(gè)月進(jìn)行一次腹部盆腔計(jì)算機(jī)斷層掃描（APCT）。