新轉(zhuǎn)運載體能有效穿過血腦屏障

美國麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)布羅德研究所團隊設(shè)計出一種基因轉(zhuǎn)運載體，能利用人類蛋白質(zhì)有效穿過血腦屏障，并將與疾病相關(guān)的基因遞送到人源化小鼠的整個大腦中，這是向開發(fā)出更有效的腦部疾病基因療法邁出的重要一步。

基因療法有可能治療一系列嚴重的遺傳性腦部疾病，目前這些疾病無法治，治療選擇也很少。但美國食品和藥物管理局(FDA)批準的常用的包裝和遞送這些治療藥物至靶細胞的載體——腺相關(guān)病毒(AAV)無法有效穿過血腦屏障。幾十年來，突破血腦屏障成為一項巨大挑戰(zhàn)，阻礙了安全有效的腦部疾病基因療法的開發(fā)。

現(xiàn)在，布羅德研究所團隊設(shè)計出第一個以人類蛋白質(zhì)為目標，并到達人源化小鼠大腦的AAV。在治療由單基因突變引起的神經(jīng)發(fā)育障礙時，這一AAV可能是更好選擇。在動物測試中，編碼轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的小鼠基因首先被替換為人類對應(yīng)基因，研究人員接著將AAV注射到成年小鼠血液中，發(fā)現(xiàn)與沒有人轉(zhuǎn)鐵蛋白受體基因的小鼠相比，其大腦和脊髓中的AAV水平升高，這表明該受體正在積極地將AAV運送穿過血腦屏障。

新AAV在腦組織中的積累量比AAV9高40—50倍，AAV9正是FDA批準的嬰兒脊髓性肌萎縮療法的一部分。新AAV覆蓋了大腦不同區(qū)域高達71%的神經(jīng)元和92%的星形膠質(zhì)細胞。在小鼠體內(nèi)遞送的GBA1基因(該基因與戈謝病、路易體癡呆和帕金森病有關(guān))拷貝數(shù)是AAV9的30倍，且遞送到了整個大腦的大部分細胞。

這意味著，新AAV進入大腦的水平，遠比FDA批準基因治療中使用的AAV高得多，同時它還到達了大部分重要類型的腦細胞。