研究揭示了解鎖血腦屏障的新方法，可能為治療大腦和神經(jīng)疾病打開大門

研究人員開發(fā)了一種創(chuàng)新方法，已在小鼠模型和離體人腦組織中得到驗證，該方法能夠安全有效地將治療藥物遞送至大腦，為治療廣泛的神經(jīng)和精神疾病提供了新的可能。

西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai，ISMMS）的研究人員開發(fā)了一種創(chuàng)新方法，該方法已在小鼠模型和離體人腦組織實驗中得到了驗證，能夠安全有效地將治療藥物遞送至大腦，為治療廣泛的神經(jīng)和精神疾病提供了新的可能。

該研究成果于近日發(fā)表在《自然-生物技術(shù)》（Nature Biotechnology）雜志上，首介紹了一種血腦屏障穿透偶聯(lián)物（BCC）系統(tǒng)，旨在克服通常阻止大型生物分子進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護性屏障。論文題目“靜脈注射血腦屏障穿透偶聯(lián)物可促進生物大分子進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)”（Intravenous administration of blood-brain barrier-crossing conjugates facilitate biomacromolecule transport into central nervous system）。

血腦屏障（BBB）是一種天然的保護屏障，能夠阻止有害物質(zhì)進入大腦。然而，它也阻礙了救命藥物的輸送，給肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）、阿爾茨海默病、成癮以及許多其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病的治療帶來了重大挑戰(zhàn)。

BCC 平臺利用一種特殊的生物過程，γ-分泌酶介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞作用，通過簡單的靜脈注射，直接將大型治療分子（如寡核苷酸和蛋白質(zhì)）遞送至大腦。

西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)與免疫療法教授、伊坎基因組學(xué)研究所（Icahn Genomics Institute）和 Marc 與 Jennifer Lipschultz 精免疫學(xué)研究所（Marc and Jennifer Lipschultz Precision Immunology Institute）成員、共同通訊作者之一董一洲博士表示：“血腦屏障是一種至關(guān)重要的防御機制，但它也給藥物向大腦的輸送帶來了重大挑戰(zhàn)。我們的 BCC 平臺打破了這一屏障，使包括寡核苷酸在內(nèi)的生物大分子能夠安全、高效地到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)?！?/span>

研究表明，當(dāng)研究人員將一種名為 BCC10 的化合物與被稱為反義寡核苷酸的特殊基因工具結(jié)合后注入小鼠體內(nèi)時，它成功降低了大腦中有害基因的活性。在肌萎縮側(cè)索硬化癥（一種運動神經(jīng)元疾病）的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，該治療降低了致病基因 Sod1 及其相關(guān)蛋白的水平。同樣，另一種與 BCC10 結(jié)合的反義寡核苷酸極大地降低了編碼 tau 蛋白的基因 Mapt 的水平，而 tau 蛋白是阿爾茨海默病和其他失智癥的治療靶點。

BCC10 在將這些基因工具遞送至大腦方面證明了其高度有效性，提高了它們在不同模型甚至實驗室研究的人體切除腦組織樣本中沉默有害基因的能力。研究人員指出，重要的是，小鼠對該治療耐受性良好，在測試劑量下對主要器官造成的損傷很小或無損傷。

腦屏障穿透偶聯(lián)物可實現(xiàn)大分子治療藥物向腦部的全身性遞送

盡管該領(lǐng)域近取得了進展，但仍然迫切需要能夠繞過血腦屏障并通過全身給藥改善基于生物大分子的療法向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的輸送的技術(shù)。

“我們的平臺有可能解決腦研究中的一個大障礙，即安全有效地將大型治療分子穿過血腦屏障，”共同通訊作者、作者、醫(yī)學(xué)博士 Eric J. Nestler 博士、納什家族神經(jīng)科學(xué)教授、弗里德曼腦研究所（The Friedman Brain Institute）所長、西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院學(xué)術(shù)事務(wù)院長以及西奈山健康系統(tǒng)（Mount Sinai Health System）首席科學(xué)官說道，“這一進展有望推動一系列腦病治療的發(fā)展?！?/span>

接下來，研究人員計劃在大動物模型上開展進一步研究，以驗證該平臺的效能并開發(fā)其治療潛力。