臨床醫(yī)生對此存疑？癌癥早篩產(chǎn)品入院需要答好這一關(guān)鍵問題！

在臨床治療中，「5年生存率」是評估癌癥治療效果和預(yù)后的重要指標(biāo)之一。用「5年生存率」來評估腫瘤治療的長期療效具有一定的科學(xué)性，這主要是由于大多數(shù)腫瘤經(jīng)過綜合治療后，部分患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或者耐藥甚至死亡。

根據(jù)國家衛(wèi)生健康委公布的數(shù)據(jù)，中國的癌癥5年生存率已從2015年的40.5%上升到2022年的43.7%。2023年年底發(fā)布的《健康中國行動-癌癥防治行動實(shí)施方案（2023-2030年）》中更是明確提出，到2030年，要將中國的總體癌癥5年生存率達(dá)到46.6%。

加強(qiáng)篩查和早診早治，是提高癌癥5年生存率的有效手段。「癌癥患者一旦有了癥狀到醫(yī)院就診，一般都到了中晚期，失去了佳治療時(shí)期。但是，通過篩查和早診早治，則五年生存率可達(dá)到90％以上，基本上治，可以明顯降低發(fā)病率和死亡率，提高生存率和患者生活質(zhì)量。」河北省腫瘤防治辦公室主任單保恩此前接受采訪時(shí)曾表示。

但是，業(yè)界有一種觀點(diǎn)認(rèn)為，中國目前還沒有完整的癌癥早篩體系，現(xiàn)階段國內(nèi)癌癥早篩市場體量還比較小。（見報(bào)道《不能只指望公立醫(yī)院推動！癌癥早篩產(chǎn)業(yè)能否穿越「死亡谷」？》） 有專家受訪時(shí)表示，一些消化科醫(yī)生在做腸癌早期篩查時(shí)，首還是用腸鏡，對于甲基化存疑。由此，盡管多家企業(yè)獲批的癌癥基因甲基化檢測試劑盒已經(jīng)進(jìn)入幾百家醫(yī)院，但是入院后有可觀銷量的并不多。

為何新型腫瘤標(biāo)志物入院不少，但是用量很少？目前國內(nèi)早篩產(chǎn)品的商業(yè)化進(jìn)展到底如何？

早篩技術(shù)不能盲人摸象  必須立足癌癥診斷金標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，美國的癌癥5年生存率高于中國，中國的癌癥整體五年生存率為 43.7%，而美國則為 67.1%。美國生存率較高的主要原因是，與中國相比，美國具有更成熟的癌癥預(yù)防機(jī)制、公眾對癌癥的意識較高、政府為癌癥篩查早期測試提供較大的支持、癌癥篩查滲透率較高以及保險(xiǎn)保障范圍較廣。

癌癥防治的第一步就是早篩，而現(xiàn)實(shí)是國內(nèi)在篩查水平上存在一定的差距。癌癥早篩公司致慧醫(yī)療聯(lián)創(chuàng)兼CTO樂文俊博士告訴健康界，「首先，常用的腫瘤標(biāo)志物嚴(yán)格意義上講是炎癥指標(biāo)，篩查存在假陽性等不準(zhǔn)確的問題。往往發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)，病人已經(jīng)出現(xiàn)癥狀，甚至可能已經(jīng)進(jìn)展到了中晚期階段，這種篩查沒能真正達(dá)到早診、早治的目標(biāo)；其次，也是關(guān)鍵的一點(diǎn)即早篩方法學(xué)的問題，現(xiàn)階段主流的ctDNA、cfDNA、甲基化等新型基因篩查技術(shù)并不是基于腫瘤樣本來檢測，難以獲取準(zhǔn)確的信息。」 針對早篩方法論問題，樂文俊進(jìn)一步分析道，ctDNA、cfDNA、甲基化等技術(shù)是利用組織釋放的信號，這就相當(dāng)于臨床檢測從組織水平直接跳到了分子水平。而單從基因和蛋白等分子水平的篩查就相當(dāng)于盲人摸象，無法獲得癌變細(xì)胞的全景信息。

在他看來，這種間接的方法底層邏輯就站不住腳，繼而出現(xiàn)篩查準(zhǔn)確度不夠等問題，干擾篩查工作。因此，搞清楚概念非常重要，也就是說臨床上進(jìn)行癌癥早篩需要建立正確的方法論，即企業(yè)開發(fā)癌癥早篩產(chǎn)品要建立在癌癥病理樣本上，在此基礎(chǔ)上的檢查才更有臨床價(jià)值，這是癌癥篩查的關(guān)鍵。

病理診斷是癌癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，這種方法通過直接獲取病變組織，利用顯微鏡將病變組織放大進(jìn)行直觀、細(xì)微的觀察，闡明疾病本質(zhì)。這是直接、客觀、準(zhǔn)確的檢測手段。

上文提到的癌癥病理樣本通常主要包括組織樣本和細(xì)胞樣本。 「當(dāng)前臨床PET/CT檢測靈敏度為1-2個毫米，大約是1-2億個細(xì)胞累積的組織。從一個腫瘤細(xì)胞經(jīng)歷較長的生長期之后才能被影像學(xué)觀察到。而癌癥早篩就是與時(shí)間賽跑，必須在組織病理確診之前更早、更準(zhǔn)確地篩查出來，前置發(fā)現(xiàn)窗口期。我認(rèn)為，現(xiàn)階段要從組織水平推進(jìn)到細(xì)胞水平，聚焦在腫瘤細(xì)胞樣本的早篩技術(shù)開發(fā)（注：腫瘤細(xì)胞是腫瘤組織的小單元），這對臨床早診、早治意義更為迫切?！箻肺目≌f。

「先烈」or 先進(jìn)？ 早篩產(chǎn)品入院需回答好這一問題 癌癥篩查級別依次為腫瘤組織、腫瘤細(xì)胞、腫瘤分泌物。腫瘤細(xì)胞包括循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）、尿液腫瘤細(xì)胞（UTC）、游離腫瘤細(xì)胞、原位腫瘤細(xì)胞等等。其中，CTC常被視為癌癥經(jīng)血液轉(zhuǎn)移的「種子」，也是區(qū)分良惡性腫瘤的一種有效方式。

研究表明，在早期腫瘤中也能檢測出CTC，因此，CTC的檢測對癌癥早篩、早診也具有重要的意義。 然而，基于循環(huán)腫瘤細(xì)胞的篩查并不簡單。

「長久以來，無論是科學(xué)家，還是臨床醫(yī)生，暫時(shí)都沒有找到腫瘤細(xì)胞表面的共有生物標(biāo)志物，泛癌種的CTC篩查更是難上加難。我認(rèn)為，現(xiàn)階段產(chǎn)業(yè)良性發(fā)展核心的一點(diǎn)就是如何找到CTC細(xì)胞在泛癌種篩查的特異性生物標(biāo)志物?！箻肺目√嵝训?。

根據(jù)公開資料，大部分癌癥早篩公司是基于ctDNA、cfDNA、甲基化等標(biāo)志物開發(fā)早篩產(chǎn)品，致慧醫(yī)療是少數(shù)基于腫瘤細(xì)胞開展癌癥早篩工具的公司。這家初創(chuàng)公司稱，已自主研發(fā)了高效特異性捕獲循環(huán)腫瘤細(xì)胞的全新PETCTC（非抗體依賴的CTC納米磁富集）技術(shù)，可將CTC的捕獲能力提升10倍多，并能夠解決傳統(tǒng)CTC檢測技術(shù)低檢出率、無細(xì)胞活性和假陰、假陽等諸多不足。

「目前，由于抓取CTC等腫瘤細(xì)胞非常困難，大部分公司還是抓取這些細(xì)胞釋放出來的片段，但是無法根據(jù)這些片段獲取準(zhǔn)確信息。這也是為什么現(xiàn)在大部分早篩產(chǎn)品入院難的根本原因，臨床依據(jù)不夠，醫(yī)生無法根據(jù)這些技術(shù)作出診斷，患者難以受益。如果后續(xù)技術(shù)能發(fā)展到可以檢測到細(xì)胞形態(tài)和病理狀態(tài)，這就相當(dāng)于建立了腫瘤細(xì)胞病理診斷標(biāo)準(zhǔn)，能夠切實(shí)幫助到醫(yī)生和患者。那么，醫(yī)生更愿意采用腫瘤細(xì)胞樣本早篩產(chǎn)品，患者也可以實(shí)現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)、早治療病癥。」樂文俊說。

他認(rèn)為，醫(yī)院對癌癥早篩產(chǎn)品其實(shí)是歡迎的，入院難本質(zhì)上還是因?yàn)楝F(xiàn)在這些產(chǎn)品直接從組織水平跳躍到分子水平，「太超前」了。臨床醫(yī)生難以根據(jù)這些早篩產(chǎn)品作出判定，這些技術(shù)很可能成為「先烈」。

在他看來，企業(yè)要考慮提前到什么程度、多早臨床醫(yī)生可以干預(yù)引導(dǎo)，而不僅僅只是篩查出來，沒有相應(yīng)的配套解決方案；上文已經(jīng)提到臨床診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是病理組織，小單元由1-2億個腫瘤細(xì)胞組成。

基于金標(biāo)準(zhǔn)，如果早篩產(chǎn)品能把必須累積1-2億個腫瘤細(xì)胞前置到累積1-2萬個細(xì)胞即可篩查出來，這就是能夠切實(shí)幫助醫(yī)生診斷的先進(jìn)工具。因此，他提出，需要把握好「先烈」技術(shù)和先進(jìn)技術(shù)之間的度。

另一名IVD從業(yè)人士的觀點(diǎn)也類似。他對健康界表示，「現(xiàn)在的一些技術(shù)確實(shí)是太超前了，早篩行業(yè)脫離了基本概念，處于跳躍式發(fā)展階段，從而導(dǎo)致準(zhǔn)確性存疑，難以變成真正的商品。加之，現(xiàn)有技術(shù)具有前置性，導(dǎo)致成本居高不下，難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模早篩。可以看出，底層技術(shù)必須真正實(shí)現(xiàn)突破，光講概念是行不通的。進(jìn)一步講，在IVD行業(yè)，產(chǎn)品力是核心，產(chǎn)品究竟能不能解決臨床需求至關(guān)重要。」

為何入院不少，但是用量很少？ 在業(yè)界形成共識的是，2023 年，腫瘤早篩行業(yè)已正式步入商業(yè)化階段。不過，目前市場集中度還不高，主流技術(shù)初步驗(yàn)證，商業(yè)模式整體處于探索期。比如說，嚴(yán)格意義上講，國內(nèi)IVD應(yīng)用于癌癥早篩適應(yīng)癥，僅僅只有諾輝健康獲得的一張?jiān)绾Y許可證。

在商業(yè)模式探索方面，理想狀態(tài)下，癌癥早篩的主要應(yīng)用場景包括醫(yī)療機(jī)構(gòu)、第三方醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所開展的檢測服務(wù)、以及直接居家便捷檢測。可以簡單總結(jié)為：醫(yī)院端為根本，體檢端是必要，民生項(xiàng)目陸續(xù)有布局，不斷C 端嘗試。其中，面向醫(yī)院內(nèi)患者和體檢中心高危人群的模式是重要的兩個早篩流量入口。

「然而，目前癌癥早篩的商業(yè)化進(jìn)程遇到比較大的阻力，」早篩網(wǎng)創(chuàng)始人兼CEO陳贊泉告訴健康界，「相比較而言，伴隨診斷檢測是剛需產(chǎn)品，而癌癥早篩在當(dāng)今的醫(yī)療體系而言并沒有一個剛需的應(yīng)用場景，仍需要進(jìn)行大量的用戶教育，包括一線臨床醫(yī)生的觀念導(dǎo)入和受檢用戶的觀念普及?！?/span>

陳贊泉繼續(xù)分析道，前幾年融資環(huán)境比較好時(shí)，行業(yè)龍頭也積極投入資源和經(jīng)費(fèi)進(jìn)行市場教育，但還沒完成普及就遇到了資本寒冬；另外，癌癥早篩的閉環(huán)并未形成，檢測陽性的用戶如何得到妥善管理和引導(dǎo)，仍需要健康、醫(yī)療各方進(jìn)一步努力；同時(shí)，關(guān)鍵的癌癥早篩的支付問題尚未解決，目前國家醫(yī)保主要還是保基本，主要支出還是在保障治療費(fèi)用，而在無癥狀人群的健康管理尚未構(gòu)建良性的可持續(xù)支付體系。目前，部分商業(yè)健康險(xiǎn)在嘗試，但是尚未形成規(guī)模。

對于產(chǎn)品入院情況，陳贊泉坦言，「多家企業(yè)獲批的癌癥基因甲基化檢測試劑盒已經(jīng)進(jìn)入幾百家醫(yī)院，但是入院后有可觀銷量的并不多。我覺得，有三類注冊證的產(chǎn)品入院并不會太難，難的是入院以后是否會被使用。現(xiàn)在新型腫瘤標(biāo)志物入院不少，但是用量很少。比方說，很多消化科醫(yī)生，在做腸癌早期篩查，首還是用腸鏡，對于甲基化還存疑?！?他還透露，出現(xiàn)以上阻力的原因很多，一方面是成本問題，目前新型液體活檢試劑盒，大部分成本還是高于常規(guī)腫瘤標(biāo)志物，還有觀念問題、支付問題。

不過，他認(rèn)為這些問題都會被解決，重要的是需要形成一個真正以健康為中心的可持續(xù)體系，把原來大部分投入到中晚期治療的費(fèi)用，逐步轉(zhuǎn)移到疾病早期預(yù)防和干預(yù)。這是一個龐大的體系工程，需要利益相關(guān)方想盡各種辦法共同努力。

樂文俊則認(rèn)為，「現(xiàn)在癌癥早篩產(chǎn)品的主要市場是體檢機(jī)構(gòu)和C端客戶，醫(yī)院還未成為主力軍。原因比較綜合，包括產(chǎn)品太先進(jìn)、臨床證據(jù)鏈不足，成本高以及支付問題等。但是，在我看來，早篩市場足夠大，關(guān)鍵的問題還是出現(xiàn)在底層技術(shù)上。如果研發(fā)的新產(chǎn)品不能解決臨床問題，就很難獲得醫(yī)療機(jī)構(gòu)到準(zhǔn)入?！?

「在中國，癌癥早篩產(chǎn)品的商業(yè)化走了產(chǎn)品研發(fā)、上市、進(jìn)醫(yī)保這樣一條常規(guī)的商業(yè)化路徑。我認(rèn)為，中國癌癥早篩產(chǎn)品商業(yè)化大的問題在于支付方，歸根結(jié)底是中國用于癌癥、慢性病預(yù)防的投入有限，沒有建立完善的支付體系?！拱┌Y早篩公司思勤醫(yī)療創(chuàng)始人兼CEO茅矛博士告訴健康界，當(dāng)沒有健全的支付體系時(shí)，就很難推廣和普及產(chǎn)品，應(yīng)用場景也相應(yīng)地非常小。

茅矛還提到審批問題，他認(rèn)為，國內(nèi)對于早篩還是持謹(jǐn)慎態(tài)度，這方面需要出臺一些政策法規(guī)去鼓勵和推動審批；此外還包括產(chǎn)品力問題，這是占據(jù)市場的關(guān)鍵所在。每家公司都要創(chuàng)新，開發(fā)出高質(zhì)量兼具高性價(jià)比的產(chǎn)品，搶占市場。