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揭示癌癥治療潛在靶點(diǎn)

文章來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)發(fā)布日期：2025-03-31瀏覽次數(shù)：7
本研究中，研究人員進(jìn)行了全基因組 CRISPR 篩選，發(fā)現(xiàn)α（COPA）是增強(qiáng)厄達(dá)替尼敏感性的關(guān)鍵靶點(diǎn)。從功能上看，COPA 缺陷會(huì)降低厄達(dá)替尼治療下 FGFR 改變的膀胱癌細(xì)胞的增殖。從機(jī)制上看，COPA 敲除會(huì)增加富含亮氨酸的五肽重復(fù)序列含（LRPPRC）蛋白的降解，從而以 m6A 依賴(lài)的方式降低 DNA 結(jié)合抑制因子 3（ID3）mRNA 的穩(wěn)定性。這些發(fā)現(xiàn)共同揭示了厄達(dá)替尼耐藥的一種新機(jī)制，為 FGFR 改變的膀胱癌提供了潛在的治療靶點(diǎn)。

01

研究背景

膀胱癌是全球常見(jiàn)的癌癥之一，也是治療費(fèi)用高的癌癥之一。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）是受體酪氨酸激酶（RTK）家族的一員，可調(diào)節(jié)多種細(xì)胞過(guò)程。FGFR異常在多種癌癥中常見(jiàn)，尤以尿路上皮癌多見(jiàn)。2019 年，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了厄達(dá)替尼，這是一種口服酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可抑制 FGFR 家族的全部四個(gè)成員（FGFR1-4），用于治療 FGFR2/3 改變的尿路上皮癌患者。盡管厄達(dá)替尼在 FGFR 驅(qū)動(dòng)的膀胱癌治療中顯示出積極的臨床數(shù)據(jù)，但客觀緩解僅在少數(shù)患者中觀察到，幾乎所有患者都會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，因?yàn)樵l(fā)性和獲得性耐藥限制了厄達(dá)替尼治療的療效?？墒?，厄達(dá)替尼耐藥的機(jī)制復(fù)雜且尚未明確。因此，進(jìn)一步研究厄達(dá)替尼耐藥的分子機(jī)制可能有助于發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)，以增強(qiáng)厄達(dá)替尼的敏感性和治療效果。

先前的研究表明，COPA 基因的突變會(huì)損害其運(yùn)輸功能，導(dǎo)致 STING 轉(zhuǎn)運(yùn)異常，從而引發(fā)一種由 I 型干擾素介導(dǎo)的免疫失調(diào)疾病，即 COPA 綜合征。盡管也有報(bào)道稱(chēng) COPA 與癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的調(diào)節(jié)有關(guān)，但其在膀胱癌進(jìn)展和靶向治療敏感性調(diào)節(jié)中的具體作用和機(jī)制仍不清楚。

02

COPA/LRPPRC/ID3 通路通過(guò) p16 和 p21 調(diào)節(jié)厄達(dá)替尼敏感性

研究人員探究了 ID3 是否在膀胱癌中調(diào)控 CDKIs 的表達(dá)。結(jié)果表明，ID3 敲低導(dǎo)致 p16 和 p21 啟動(dòng)子激活，以及 p16 和 p21 表達(dá)上調(diào)，但對(duì) p15 沒(méi)有影響。為了進(jìn)一步闡明 COPA 的功能機(jī)制，研究人員檢測(cè)了 ID3 在 sg-NC 和 COPA-KO 細(xì)胞中對(duì) CDKIs 表達(dá)的調(diào)控變化。值得注意的是，COPA 敲除也增加了 p16 和 p21 的表達(dá)以及啟動(dòng)子熒光素酶活性。同樣，在RNA-seq 結(jié)果中，研究人員也檢測(cè)到了 p16 和 p21 表達(dá)的增加。為了確認(rèn) COPA 敲除引起的 p16 和 p21 轉(zhuǎn)錄激活是否由 ID3 的減少介導(dǎo)，研究人員在 sg-NC 和 COPA-KO 細(xì)胞中過(guò)表達(dá) ID3。研究人員發(fā)現(xiàn) ID3 的過(guò)表達(dá)可恢復(fù) COPA 基因敲除細(xì)胞在厄達(dá)替尼處理后的細(xì)胞活力和集落形成能力的抑制。一致地，ID3 的過(guò)表達(dá)逆轉(zhuǎn)了 COPA 基因敲除細(xì)胞皮下異種移植瘤體積和重量的減少。同樣地，免疫組化分析顯示，COPA 基因敲除導(dǎo)致的 Ki-67 下降可被 ID3 過(guò)表達(dá)所恢復(fù)。

ID3 介導(dǎo)了 COPA 對(duì) p16 和 p21 轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)節(jié)，以及對(duì)厄達(dá)替尼敏感性的影響。

研究結(jié)果還表明，敲低 p16 和 p21 部分消除了 COPA 敲除在厄達(dá)替尼處理下細(xì)胞活力的下降。此外，COPA 敲除在厄達(dá)替尼處理下對(duì)細(xì)胞增殖和集落形成能力的抑制作用也部分通過(guò)敲低 p16 和 p21 得以挽救。總之，這些結(jié)果表明 COPA/LRPPRC/ID3 通路通過(guò)調(diào)節(jié) p16 和 p21 的表達(dá)來(lái)調(diào)控厄達(dá)替尼的敏感性。