介入性熱化療栓塞治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移

作者：趙年,夏進(jìn)東*,李春華,李云珍　　作者單位：鄖陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院影像部,湖北 十堰 442008

　　【摘要】 目的：評(píng)價(jià)介入性熱化療栓塞治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的臨床效果。方法：63例結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)分為兩組，熱化療組30例，將5Fu、絲裂霉素及順鉑用熱療機(jī)加熱至65 ℃后經(jīng)導(dǎo)管緩慢注入肝動(dòng)脈，再用超液化碘油栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}。常溫組33例，經(jīng)導(dǎo)管將與熱化療組相同化療藥常溫灌注后用超液化碘油栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}。觀察體溫、肝功能變化。每月復(fù)查癌胚抗原(CEA)及肝臟CT，觀察腫瘤內(nèi)碘油沉積及病灶大小、數(shù)目，統(tǒng)計(jì)患者生存率。結(jié)果：治療后熱化療組生存率較常溫組有顯著性增加(P<0.01)，其6、12、18、24月生存率分別為、93%、73%、60%;其腫瘤數(shù)目及大小較常溫組明顯減少和縮小(P<0.01);兩組之間碘油沉積、體溫、肝功能變化無(wú)差異(P>0.05)。結(jié)論：介入性熱化療栓塞治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移能顯著提高療效，延長(zhǎng)生存期。

　　【關(guān)鍵詞】 結(jié)腸癌;肝;轉(zhuǎn)移;介入性;熱療

　　Interventional Thermochemoembolotherapy for Hepatic me[x]tastasis of Colon Carcinoma ZHAO Nian,XIA Jindong*,LI Chunhua,LI Yunzhen,LI Dexiu (Department of Radiology,Dongfeng Hospital,Yunyang Medical College,Shiyan,Hubei 442008,China)

　　Abstract :ob[x]jective To evaluate the clinical effects of interventional thermochemoembolotherapy on patients with hepatic me[x]tastasis of colon carcinoma.Methods Sixty three patients suffering from hepatic me[x]tastasis of colon carcinoma were randomly divided into thermochemotherpy group(30 cases) and routine chemotherapy group(33 cases).In thermochemotherpy group,5Fu,mitomycin and cisplatin which were heated to 65℃ were slowly injected into hepatic artery through catheter,and then embolized the feeding artery of carcinoma by lipiodol.In routine chemotherapy group,the same drugs without heating were used with the same way as the thermochemotherpy group.Body temperature and hepatic function were observed.CEA and liver CT were performed monthly,the situation of lipiodol deposition as well as the size and number of tumor was observed and the survival rate was also analyzed every month. Results Compared with routine chemotherapy group,the survival rate was significantly increased in thermochemotherpy group,and the survival rate of 6,12,18,24 months was ,93%,73%,60%,respectively.The size of tumor was smaller and the number was less in thermochemotherpy group than routine chemotherapy group significantly(P<0.01).However,there was no significant difference between two groups in lipiodol deposition,temperature,hepatic function and complication(P>0.05).Conclusion Interventional thermochemoembolotherapy can effectively enhance efficacy of hepatic me[x]tastasis of colon carcinoma,and prolong survival time.

　　Key words:Colon carcinoma;liver;me[x]tastasis;Interventional;Thermochemotherpy

　　研究發(fā)現(xiàn)約35%的結(jié)腸癌將出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，其中50%在切除原發(fā)病灶時(shí)已發(fā)生了轉(zhuǎn)移[1]，盡管外科手術(shù)切除為性治療肝轉(zhuǎn)移癌的療法 ,但僅 20 %～25 %的患者適合外科手術(shù)療法。有研究發(fā)現(xiàn)熱化療對(duì)表淺惡性腫瘤的療效要明顯優(yōu)于單純熱療或化療[2]，臨床經(jīng)肝動(dòng)脈用熱化療及熱碘油栓塞治療原發(fā)性肝癌也取得了明顯療效[3]，但結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移熱化療栓塞方面的研究并不多見(jiàn)。我科自2004年開(kāi)始嘗試將介入熱化療栓塞技術(shù)用于治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移，并對(duì)其進(jìn)行全面的評(píng)估分析。

　　1 材料和方法

　　1.1 一般資料

　　收集我院2004年2月-2007年7月經(jīng)臨床或影像學(xué)證實(shí)結(jié)腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者63例。其中男35例，女28例，年齡介于36～67歲之間，平均46歲。結(jié)腸癌術(shù)后發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移時(shí)間為1月～26月，平均15月。CT肝臟增強(qiáng)掃描示肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，轉(zhuǎn)移灶平均>3個(gè)，癌胚抗原(CEA)>18 μg/L。63例結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)分為兩組，熱化療組30例，常溫組33例。

　　1.2 設(shè)備和藥物

　　血管造影機(jī)選用西門(mén)子Angiostar型1250 mA血管造影機(jī);熱療設(shè)備為珠海和佳公司產(chǎn)HGC3000型介入熱療機(jī);導(dǎo)管器材為Yashiro 4F超滑導(dǎo)管、Terumo 0.035超滑導(dǎo)絲。化療藥物為5Fu 1000 mg、絲裂霉素8～10 mg、順鉑60～80 mg。

　　1.3 步驟

　?、挪捎肧eldinger方法行股動(dòng)脈穿刺插管，常規(guī)行腹主動(dòng)脈和腸系膜上動(dòng)脈造影，了解腫瘤的供血特點(diǎn)、腫瘤數(shù)目、判斷有無(wú)肝動(dòng)脈變異、有無(wú)異常的肝動(dòng)脈、肝靜脈分流，如有就先處理瘺口，用明膠海綿顆粒做初步栓塞，既可栓住動(dòng)靜脈瘺，又可有效減緩血流速度，使熱化療的熱量不易散失。⑵導(dǎo)管端位置：結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移肝內(nèi)往往為多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，腫瘤供血?jiǎng)用}多而細(xì)小，導(dǎo)管難以超選擇性插入腫瘤供血?jiǎng)用}，故管端要避開(kāi)胃十二指腸動(dòng)脈開(kāi)口，進(jìn)入肝固有動(dòng)脈、肝右動(dòng)脈或肝左動(dòng)脈即可。⑶熱化療組將化療藥物分別以250～500 mL生理鹽水稀釋后，用介入熱療機(jī)加熱至65 ℃，經(jīng)導(dǎo)管以3 mL/min流量緩慢注入，注射完畢后透視下再緩慢注入超液化碘油乳劑10～20 mL。常溫組采用相同化療栓塞方法，但化療藥物不加熱，常溫注入。

　　1.4 觀察指標(biāo)

　　每月復(fù)查CT和CEA 1次，觀察碘油沉積情況及腫瘤大小、數(shù)目變化及有無(wú)并發(fā)癥出現(xiàn)，所有患者每間隔一月重復(fù)上述治療，少完成 3 次。記錄熱化療組與常溫組碘油沉積情況、腫瘤大小、數(shù)目、CEA、體溫、Child分級(jí)肝功能變化、治療后的生存率。數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，檢測(cè)有無(wú)顯著性差異。

　　2 結(jié)果

　　兩組治療前后結(jié)果見(jiàn)表1～3。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)熱化療后兩組之間碘油沉積、肝功能變化無(wú)顯著性差異(P>0.05);但腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、CEA變化、生存率均存在顯著性差異(P<0.01)。表1 肝轉(zhuǎn)移治療前肝功能及腫瘤特點(diǎn)定量比較表2 熱化療后兩組肝功能及腫瘤變化的比較表3 熱化療組與常溫組治療后兩組生存率對(duì)比

　　3 討論

　　目前結(jié)腸癌的治療仍以外科手術(shù)為方法，通過(guò)手術(shù)切除腫瘤病灶，達(dá)到目的，但對(duì)于轉(zhuǎn)移灶則無(wú)能為力[4]。結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移是臨床晚期的一種表現(xiàn)，如不采取積極有效的治療措施，患者大多數(shù)在半年內(nèi)死亡[5]。Asabun等報(bào)道結(jié)腸癌患者中35%發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，其中10%～20%就診時(shí)已有肝轉(zhuǎn)移[1];對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤外科手術(shù)切除是主要的治療方法,但由于肝臟轉(zhuǎn)移的部位,病灶數(shù)目的不同,實(shí)際上能切除者并不多,介入化療灌注及栓塞是重要的治療手段[6]。

　　介入性熱化療栓塞是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)注的治療腫瘤的新熱點(diǎn)，它主要是利用先進(jìn)的導(dǎo)管技術(shù)，將熱療與化療、栓塞有機(jī)結(jié)合，通過(guò)其熱效應(yīng)、化學(xué)效應(yīng)、栓塞效應(yīng)，或三者疊加作用，直接破壞深部腫瘤細(xì)胞，成為有效遏止深部中晚期惡性腫瘤發(fā)展的新手段。介入治療的療效受多種因素影響，肝轉(zhuǎn)移瘤的血供是影響療效的主要因素[7]。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)肝動(dòng)脈灌注同位素標(biāo)記的FUDR，在肝臟轉(zhuǎn)移灶的藥物濃度是門(mén)靜脈灌注的15倍，是全身靜脈化療的400倍，某些化療藥物經(jīng)過(guò)肝臟就幾乎完全被攝取[8]。認(rèn)為直徑大于3 mm轉(zhuǎn)移灶主要由肝動(dòng)脈而非門(mén)靜脈供血，此乃經(jīng)肝動(dòng)脈進(jìn)行介入栓塞治療的解剖學(xué)基礎(chǔ)。

　　熱療除了直接的細(xì)胞毒作用外，還可改變腫瘤內(nèi)微循環(huán)的結(jié)構(gòu)和功能，從而起抗腫瘤作用。腫瘤內(nèi)的毛細(xì)血管由單層內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成，缺乏彈性基底膜，內(nèi)皮細(xì)胞缺陷部分由瘤細(xì)胞填補(bǔ)，腫瘤細(xì)胞增殖時(shí)阻塞血流，造成低氧、低pH狀態(tài)，增強(qiáng)了對(duì)腫瘤細(xì)胞的熱損傷。其次,腫瘤內(nèi)血流較少，熱消散比正常組織慢，這種不完善的腫瘤血管也易遭受熱損傷[9]。熱療還可通過(guò)改變血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶、纖維蛋白溶解酶及黏附因子的表達(dá)而抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移[10-12]。熱療亦可提高免疫能力，高溫可促進(jìn)免疫細(xì)胞包括NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活性，促進(jìn)細(xì)胞因子的合成及增強(qiáng)免疫效應(yīng)[9]。

　　熱化療對(duì)腫瘤的抑制、殺傷作用已得到體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用所證實(shí)，溫?zé)崤c化療藥合用可增強(qiáng)對(duì)各期瘤細(xì)胞的殺傷效果。熱療與化療疊加作用，療效將大幅提高。其協(xié)同作用表現(xiàn)在熱化療(42℃～45 ℃)可增加化療藥的膜通透性，促進(jìn)化療藥的細(xì)胞內(nèi)移行，提高耐藥細(xì)胞的敏感性，減緩癌細(xì)胞對(duì)化療藥損害的修復(fù)[13]。

　　灌注液溫度對(duì)機(jī)體的損傷也不可忽視。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：肝動(dòng)脈熱灌注時(shí)，控制導(dǎo)管流出的溫度在45℃～50 ℃之間，對(duì)正常肝組織不會(huì)產(chǎn)生明顯的損傷，超過(guò)50 ℃，則會(huì)造成程度不等的破壞[14]。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用80 cm的導(dǎo)管，以40 mL/min的速度推注65 ℃的水時(shí)，導(dǎo)管口的溫度約為52.2 ℃，60 ℃時(shí)為50 ℃，55 ℃時(shí)約為48.2 ℃[15]。本組使用介入熱化療機(jī)，將化療藥物精確加熱至65 ℃恒溫，以3 mL/min流量經(jīng)80 cm導(dǎo)管灌注時(shí)體外實(shí)測(cè)導(dǎo)管口流出溫度均值為46.9 ℃，故臨床上對(duì)肝癌患者應(yīng)用經(jīng)肝動(dòng)脈60 ℃介入性熱療是安全的。

　　本研究利用介入熱療機(jī)精確控制溫度和注射流速，將65 ℃化療藥物以3 mL/min的流量緩慢勻速灌注。結(jié)果表明，熱化療組從腫瘤縮小、數(shù)目及血清CEA變化上明顯優(yōu)于對(duì)照組，患者生存率也明顯提高。由此可見(jiàn)，介入性熱化療栓塞治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移能顯著提高療效，延長(zhǎng)患者生存期，是一種安全、有效的治療方法。

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