維持性血液透析患者肝素-血小板因子4抗體的相關(guān)研究

【摘要】目的檢測(cè)維持性血液透析(MHD)患者肝素-血小板因子4(AHPF4)抗體水平，探討該抗體與MHD患者血管通路栓塞的關(guān)系以及該抗體在持續(xù)使用肝素或低分子肝素抗凝的MHD患者體內(nèi)存在的時(shí)間。方法　選擇兩個(gè)血液凈化中心血液透析患者共計(jì)148例，兩個(gè)中心各74例，所有患者均接受3個(gè)月以上MHD并以肝素抗凝。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)AHPF4抗體。然后將其中一個(gè)血液凈化中心的74例患者作為低分子肝素組(L組)，改用低分子肝素抗凝;將另一中心的74例患者作為肝素組(G組)，繼續(xù)使用普通肝素抗凝。所有AHPF4抗體陽(yáng)性患者均于2個(gè)月及4個(gè)月后再次抽血復(fù)查抗體情況。結(jié)果　148例采用肝素抗凝的MHD患者中AHPF4抗體的陽(yáng)性率為8.1%?；仡櫡治龅贸隹贵w陽(yáng)性患者與抗體陰性患者兩年內(nèi)的血管通路栓塞事件相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。G組在分組前AHPF4抗體陽(yáng)性有5例，2個(gè)月及4個(gè)月后復(fù)查仍有4例為陽(yáng)性。L組在分組前AHPF4抗體陽(yáng)性有7例，2個(gè)月后復(fù)查仍為7例陽(yáng)性，4個(gè)月后復(fù)查6例為陽(yáng)性。結(jié)論　AHPF4抗體在采用肝素抗凝的MHD患者中的發(fā)生率為8.1%。AHPF4抗體陽(yáng)性的MHD患者較AHPF4抗體陰性患者2年內(nèi)血管通路栓塞事件的發(fā)生率高。AHPF4抗體在持續(xù)使用肝素或低分子肝素抗凝的MHD患者體內(nèi)短期(4個(gè)月)內(nèi)不會(huì)完全消失。
　　【關(guān)鍵詞】 腎透析;　血小板因子4;　血小板減少;　肝素，低分子量;　血栓形成
　　【Abstract】　ob[x]jective　To evaluate the level of anti-heparin/platelet factor 4 (AHPF4) antibodies in maintenance hemodialysis (MHD)patients receiving heparin administration，and therefore to study the relationship between AHPF4 antibody and thrombosis in vascular access in MHD patients，and to figure out the presenting time of AHPF4 antibody in MHD patients receiving either heparin or low molecular weight heparin administration as anticoagulant.Methods　A total of 148 patients were selected from two blood purification centers,74 cases from each center and all of them receiving maintenance hemodialysis and heparine administration as anticoagulant for at least 3 months.AHPF4 antibody was measured by means of ELISA.Then the 74 cases in one center were switched to low molecular weight heparin administration and acted as Group L，while the other 74 cases in another center still receiving heparin administration and acted as Group H.All cases with positive AHPF4 antibody received follow-up evaluation of the antibody two and four months later.Results　The positive rate of AHPF4 antibody was 8.1% in the 148 MHD patients receiving heparin administration as anticoagulant.By means of retrospective analysis，there was a statistical difference in the incidence of access thrombosis between AHPF4-positive and negative cases during the past two years，P<0.05.Five patients in Group G were AHPF4 antibody-positive before grouping and four of them remained positive after two and four months.Seven patients in Group L were AHPF4 antibody-positive before grouping and remained positive two months later.While one case turned to be negative four months later.Thenumber turned out to be six after four months.Conclusions　(1)The positive rate of AHPF4 antibody in MHD patients receiving heparin administration as anticoagulant was 8.1%.(2)AHPF4 antibody-positive MHD patients had a higher incidence of access thrombosis during the past two years，compared to AHPF4 antibody-negative MHD patients.(3)AHPF4 antibody will not completely disappear in MHD patients either maintained in heparin administration or switched to low molecular weight heparin administration as anticoagulant in a short term (four months).

　　【Key words】　Renal dialysis;　Platelet factor 4;　Thrombocytopenia;　Heparin，low-molecular-weight;　Thrombosis

　　肝素及低分子肝素是目前臨床上應(yīng)用廣泛的抗凝藥物[1]。肝素使用過(guò)程中可以通過(guò)免疫介導(dǎo)產(chǎn)生肝素-血小板因子4(anti-heparin/platelet factor 4，AHPF4)抗體，從而可引起血小板活化、聚集和血小板減少，稱為肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(heparin-induced-thrombocytopenia，HIT)[2]，部分患者可并發(fā)血栓形成[3]。
　　維持性血液透析(MHD)患者大多會(huì)持續(xù)使用肝素或低分子肝素，同樣可能形成AHPF4抗體、發(fā)生HIT以及增加發(fā)生血管通路栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。而反復(fù)的血管通路栓塞是MHD患者死亡率增加的主要原因之一[4]。AHPF4抗體與MHD患者血管通路栓塞的關(guān)系國(guó)內(nèi)外均有研究，但目前觀點(diǎn)不一。AHPF4抗體在MHD患者中存在時(shí)間目前鮮見報(bào)道。本研究的目的是了解AHPF4抗體在持續(xù)使用肝素抗凝的MHD患者中的發(fā)生情況、抗體與MHD患者血管通路栓塞事件的關(guān)系、抗體在持續(xù)使用肝素或低分子肝素抗凝的MHD患者體內(nèi)存在的時(shí)間。
　　資料與方法
　　1. 一般資料：2009年9～10月選擇在中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院血液凈化中心及江門市中心醫(yī)院血液凈化中心已規(guī)律血液透析3個(gè)月以上且自開始透析來(lái)一直采用肝素作為抗凝劑的患者各74例，共148例。其中男89例，女59例，平均年齡(50.9±15.0)歲。原發(fā)病為慢性腎小球腎炎52例，糖尿病腎病16例，高血壓腎病24例，梗阻性腎病15例，多囊腎4例，IgA腎病4例，其他16例，原因不明17例。所選患者近期無(wú)明顯感染史、無(wú)手術(shù)及創(chuàng)傷史、無(wú)心力衰竭、無(wú)黃疸、無(wú)高脂血癥、無(wú)溶血，并愿意接受此項(xiàng)研究。
　　2. 分組：在檢測(cè)完AHPF4抗體后將研究對(duì)象再分為肝素組(G組)及低分子肝素組(L組)。G組：江門市中心醫(yī)院血液凈化中心研究對(duì)象在檢測(cè)完抗體且排除為HIT后繼續(xù)使用肝素抗凝。試驗(yàn)期間患者如出現(xiàn)出血傾向等不耐受肝素情況時(shí)暫使用無(wú)肝素透析，待穩(wěn)定后繼續(xù)使用肝素抗凝。L組：中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院(珠海)血液凈化中心研究對(duì)象，在檢測(cè)AHPF4抗體且排除為HIT后經(jīng)征求患者同意由原來(lái)的肝素抗凝改為低分子肝素進(jìn)行抗凝，改用低分子肝素后患者增加的費(fèi)用由本試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)承擔(dān)。試驗(yàn)期間患者如出現(xiàn)出血傾向等不耐受低分子肝素情況時(shí)暫使用無(wú)肝素透析，待穩(wěn)定后繼續(xù)使用低分子肝素抗凝。
　　3. 試驗(yàn)方法：G組與L組患者均每周透析2～3次，每次4.0～4.5 h;使用Baxter CT-190G透析器，動(dòng)靜脈內(nèi)瘺或中心靜脈導(dǎo)管血管通路，血流量200～300 ml/min，普通肝素或低分子肝素抗凝，透析液流量為500 ml/min，碳酸氫鹽透析。同時(shí)記錄干體重、超濾量、透析時(shí)間、上機(jī)前血壓、肝素劑量、每周的促紅細(xì)胞生成素(EPO)用量。既往血管通路栓塞事件的記錄：從患者病史中了解從開始透析至今所發(fā)生的血管通路栓塞事件及其發(fā)生的時(shí)間?；卷?xiàng)目檢測(cè)：透析前檢測(cè)白蛋白、尿素氮。透析中2 h檢測(cè)血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、血小板計(jì)數(shù)，透析后檢測(cè)尿素氮。AHPF4抗體的檢測(cè)：標(biāo)本收齊后統(tǒng)一用酶聯(lián)免疫法(ELISA)進(jìn)行檢測(cè)[按試劑說(shuō)明書檢測(cè)采用復(fù)孔，計(jì)算吸光度值(OD值)時(shí)取平均數(shù)，OD值≥0.9為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)]。G組與L組于2個(gè)月及4個(gè)月后分別重新抽取一次AHPF4抗體陽(yáng)性的12例患者血標(biāo)本。前后3次標(biāo)本(0個(gè)月、2個(gè)月、4個(gè)月)放在同一個(gè)酶聯(lián)板上，所測(cè)抗體的OD值進(jìn)行對(duì)照。了解G組與L組AHPF4抗體滴度隨時(shí)間的變化。
　　4. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)　　果
　　1. 所有患者AHPF4抗體的發(fā)生情況：兩個(gè)血液凈化中心所有148例采用肝素抗凝的MHD患者中測(cè)得AHPF4抗體陽(yáng)性患者12例，其中江門中心醫(yī)院血液凈化中心5例，中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院血液凈化中心7例，抗體陽(yáng)性率為8.1%。所有AHPF4抗體陽(yáng)性患者均不伴有血小板減少癥，故均不能診斷為HIT，而僅為隱形HIT[5](僅AHPF4抗體陽(yáng)性)。
　　2. AHPF4抗體陽(yáng)性組與陰性組相關(guān)指標(biāo)的比較(表1)：所有AHPF4抗體陽(yáng)性組和抗體陰性組在年齡、性別、透析時(shí)間、原發(fā)病、是否合并糖尿病、干體重、血流量、血壓、超濾量、肝素劑量、EPO量、白蛋白、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、血小板、Kt/V值、既往血管通路栓塞事件方面相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而2年內(nèi)的血管通路栓塞事件相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05) 。
　　3. G組與L組AHPF4抗體隨時(shí)間的變化(表2)：G組在分組前AHPF4抗體陽(yáng)性有5例，2個(gè)月及4個(gè)月后復(fù)查仍有4例為陽(yáng)性。L組在分組前AHPF4抗體陽(yáng)性有7例，2個(gè)月后復(fù)查仍有7例為陽(yáng)性，4個(gè)月后復(fù)查6例陽(yáng)性。表1　AHPF4抗體陽(yáng)性組和抗體陰性組相關(guān)指標(biāo)的比較表2　G組與L組AHPF4抗體OD值隨時(shí)間的變化情況
　　討　　論
　　1. MHD患者AHPF4抗體的發(fā)生率：本試驗(yàn)使用特異性IgG PF4-H ELISA法檢測(cè)得出使用肝素抗凝的MHD患者AHPF4抗體的陽(yáng)性率為8.1%。以往報(bào)道的對(duì)于終末期腎功能衰竭M(jìn)HD患者使用ELISA法檢測(cè)的抗體發(fā)生率在3%～12.9%[6]。各報(bào)道陽(yáng)性率差異的原因主要在于：(1)使用不同的ELISA檢測(cè)方法：AHPF4抗體包括IgG、IgM和IgA三種，其中80%為IgG(伴或不伴IgM和IgA)，IgG是引起HIT患者血小板活化的主要抗體[7]。如果使用特異性IgG PF4-H ELISA檢測(cè)則測(cè)得的發(fā)生率較低。(2)使用低分子肝素則AHPF4抗體的發(fā)生率較低。因?yàn)楦嗡睾脱“?因子(PF4)四聚體之間摩爾濃度比接近1∶1時(shí)能形成超大復(fù)合物(ultralarge complex，ULC)(>670 kU)。ULC性質(zhì)穩(wěn)定且抗原性強(qiáng)，對(duì)于免疫介導(dǎo)的AHPF4抗體形成、抗體引起的血小板活化及血栓形成等方面都有更強(qiáng)的促進(jìn)作用。而低分子肝素由于很難與PF4結(jié)合形成ULC，所以引起AHPF4抗體及相應(yīng)的HIT的概率均較低[8]。本試驗(yàn)測(cè)得抗體的發(fā)生率為8.1%，與以往的報(bào)道相符。
　　2. AHPF4抗體陽(yáng)性與血管通路栓塞的關(guān)系： AHPF4抗體與MHD患者血管通路栓塞的關(guān)系一直是研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。AHPF4抗體導(dǎo)致血栓形成除了主要與血小板活化和血小板凝集有關(guān)外，還有以下多種機(jī)制：(1)AHPF4抗體在PF4存在的前提下與血管腔內(nèi)側(cè)內(nèi)皮細(xì)胞上的肝素樣氨基葡聚糖結(jié)合引起免疫復(fù)合物介導(dǎo)的內(nèi)皮損傷，同時(shí)刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織因子，激活外源性凝血途徑，促進(jìn)血栓形成[9]。(2)AHPF4抗體在PF4存在條件下可以與外周血單核細(xì)胞結(jié)合，激活單核細(xì)胞，促進(jìn)合成和分泌組織因子以及致炎細(xì)胞因子IL-8，并引起細(xì)胞表面促凝活性增強(qiáng)，促進(jìn)血栓形成。這可能是由于單核細(xì)胞表面也存在肝素樣氨基葡聚糖[10]。(3)活化血小板釋放的PF4，可以中和肝素的抗凝作用，從而出現(xiàn)臨床上的肝素抵抗。
　　但臨床試驗(yàn)中關(guān)于AHPF4抗體與血管通路栓塞是否有直接的相關(guān)性目前仍有爭(zhēng)議：Lee等[11]學(xué)者以91例MHD慢性腎功能衰竭患者為研究對(duì)象，結(jié)果表明AHPF4抗體陽(yáng)性的MHD患者血管通路阻塞的發(fā)生率顯著高于抗體陰性組;Carrier等[6]對(duì)419例MHD患者進(jìn)行大樣本的研究，研究對(duì)象分為兩組，發(fā)生過(guò)血管通路栓塞的患者組(107例)和未發(fā)生過(guò)血管通路栓塞的患者組(312例)，回顧性分析研究表明AHPF4抗體與血管通路栓塞無(wú)關(guān)。
　　本試驗(yàn)采用回顧性分析，研究MHD患者AHPF4抗體與既往血管通路栓塞的關(guān)系：結(jié)果表明AHPF4抗體陽(yáng)性MHD患者血管通路栓塞發(fā)生率與AHPF4抗體陰性患者相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)抗體陽(yáng)性MHD患者既往2年內(nèi)的血管通路栓塞發(fā)生率明顯高于AHPF4抗體陰性患者。所以本試驗(yàn)得出以下結(jié)論：AHPF4陽(yáng)性MHD患者既往2年內(nèi)的血管通路栓塞明顯高于AHPF4陰性患者。
　　分析AHPF4陽(yáng)性MHD患者與近2年內(nèi)的血管通路栓塞而不是更遠(yuǎn)期的栓塞事件有關(guān)的可能原因?yàn)椋?1)MHD患者影響血管通路栓塞(主要是動(dòng)靜脈內(nèi)瘺的堵塞)的因素很多，如患者本身的血管條件、長(zhǎng)期透析對(duì)血管的損害、穿刺引起的內(nèi)瘺感染和血腫、透析低血壓、內(nèi)瘺局部受壓迫等[12]。透析的時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)生內(nèi)瘺堵塞等血栓事件的機(jī)會(huì)越大。所以AHPF4抗體在評(píng)估或預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期的血管通路栓塞中所起的作用可能甚微。(2)AHPF4抗體在MHD患者體內(nèi)產(chǎn)生后可能不會(huì)持久存在[13]。本試驗(yàn)對(duì)抗體在MHD患者中的存在時(shí)間也做了研究，結(jié)論為短期內(nèi)(4個(gè)月)抗體不會(huì)消失，但抗體在體內(nèi)是否長(zhǎng)期存在及存在的時(shí)間仍有待進(jìn)一步跟蹤研究。如果抗體在患者體內(nèi)存在一段時(shí)間后消失，則其引起的血栓風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)極大地減少。
　　3. AHPF4抗體在持續(xù)使用肝素或低分子肝素抗凝的MHD患者中的存在時(shí)間：目前關(guān)于持續(xù)使用肝素或低分子肝素抗凝的患者中AHPF4抗體是否持續(xù)存在以及存在的時(shí)間尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。既往關(guān)于AHPF4抗體在體內(nèi)存在時(shí)間的報(bào)道局限于已確診為HIT的患者，這類患者在確診為HIT后即已經(jīng)停用肝素、低分子肝素或者改為不會(huì)繼續(xù)產(chǎn)生AHPF4抗體的其他抗凝劑。如Warkentin等[13]曾統(tǒng)計(jì)了243例確診為HIT的患者，發(fā)現(xiàn)AHPF4抗體持續(xù)時(shí)間較短暫(在HIT恢復(fù)過(guò)程中，已經(jīng)停用肝素或低分子肝素)，AHPF4抗體平均在50～85 d內(nèi)就已經(jīng)無(wú)法測(cè)出。但本試驗(yàn)所測(cè)AHPF4抗體陽(yáng)性的患者并不伴有血小板減少故不能診斷為HIT。而在MHD患者中，目前沒有證據(jù)表明僅僅AHPF4抗體陽(yáng)性就必須停用肝素、低分子肝素，所以肝素或者低分子肝素一般都可以持續(xù)使用，而無(wú)需停用或者換用其他的抗凝藥(如阿加曲班、重組水蛭素、枸櫞酸鈉等)進(jìn)行抗凝[14-15]，除非已經(jīng)出現(xiàn)血小板進(jìn)行性下降伴或不伴血栓形成[16]。故本試驗(yàn)研究了AHPF4抗體陽(yáng)性的患者在持續(xù)使用肝素或低分子肝素抗凝情況下抗體在體內(nèi)的持續(xù)時(shí)間。
　　本研究將次測(cè)得AHPF4抗體陽(yáng)性的患者在2個(gè)月及4個(gè)月后留取血清進(jìn)行復(fù)測(cè)。并且將前后三個(gè)時(shí)期的血清放在同一個(gè)酶標(biāo)板中對(duì)OD值進(jìn)行對(duì)照。發(fā)現(xiàn)抗體并不會(huì)在短期內(nèi)消失，抗體的濃度也不是逐漸下降，有的抗體濃度反而會(huì)升高。但關(guān)于抗體是否會(huì)長(zhǎng)期存在或者存在的時(shí)間范圍有待下一步研究。另外從本研究可以看出對(duì)于單純AHPF4抗體陽(yáng)性的MHD患者換成低分子肝素抗凝后相比較繼續(xù)使用肝素抗凝而言短期內(nèi)并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。抗體濃度隨時(shí)間波動(dòng)的原因考慮為：(1)由于肝素或低分子肝素持續(xù)的使用，繼續(xù)產(chǎn)生AHPF4復(fù)合物，進(jìn)而刺激抗體不斷產(chǎn)生。(2)AHPF4抗體的產(chǎn)生與體內(nèi)肝素或低分子肝素與PF4的濃度比有關(guān)，如肝素和PF4四聚體之間摩爾濃度比接近1∶1時(shí)才能形成ULC而表現(xiàn)出強(qiáng)抗原性，故體內(nèi)相關(guān)物質(zhì)的濃度波動(dòng)均會(huì)影響抗體產(chǎn)生。另外有研究發(fā)現(xiàn)，既往有HIT病史的患者在抗體消失后再次使用肝素，抗體不一定會(huì)再次形成，也不一定會(huì)再發(fā)HIT [17]，其機(jī)制尚不明確，可能與上述的濃度比改變有關(guān)?？傊?，在持續(xù)使用肝素或低分子肝素的患者中，AHPF4抗體持續(xù)存在時(shí)間問(wèn)題以及相關(guān)機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。
　　綜上所述，肝素或低分子肝素是MHD中普遍使用的抗凝劑，但使用過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生AHPF4抗體，AHPF4抗體與MHD患者的血管通路栓塞存在一定的聯(lián)系?？贵w產(chǎn)生后如繼續(xù)使用肝素或低分子肝素，抗體在短期內(nèi)也不會(huì)完全消失。雖然相關(guān)研究目前還不完善，但在血液凈化臨床工作中，使用抗凝劑時(shí)要重視此類問(wèn)題。
　　【參考文獻(xiàn)】
　　[1]　Kibbe MR， Rhee RY. Heparin-induced thrombocytopenia：pathophysiology.Semin Vasc Surg,1996,9(4)：284-291.

　　[2]　張之南，楊天盈，郝玉書.血液病學(xué).北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：1648-1649.

　　[3]　Menajovsky LB. Heparin-induced thrombocytopenia： clinical manifestations and management strategies.Am J Med,2005,118 Suppl 8A：21S-30S.

　　[4]　曹磊，喻陸，呂繼承，等.血液透析患者體內(nèi)肝素-血小板因子4抗體的檢測(cè)及其臨床意義.廣東醫(yī)學(xué)，2009,30(6)：917-919.

　　[5]　Arnold DM， Kelton JG. Heparin-induced thrombocytopenia：an iceberg rising.Mayo Clin Proc,2005,80(8)：988-990.

　　[6]　Carrier M， Knoll GA， Kovacs MJ， et al.The prevalence of antibodies to the platelet factor 4-heparin complex and association with access thrombosis in patients on chronic hemodialysis.Thromb Res,2007,120(2)：215-220.

　　[7]　雷遷，陳雷.肝素/血小板因子4抗體與肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥.中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2008,16(2)：457-460.

　　[8]　Rauova L，Poncz M，McKenzie SE，et al.Ultralarge complexes of PF4 and heparin are central to the pathogenesis of heparin-induced thrombocytopenia.Blood,2005,105(1)：131-138.

　　[9]　Blank M， Shoenfeld Y，Tavor S，et al.Anti-platelet factor 4/heparin antibodies from patients with heparin-induced thrombocytopenia provoke direct activation of microvascular endothelial cells.Int Immunol,2002,14(2)：121-129.

　　[10]　Arepally GM，Mayer IM.Antibodies from patients with heparin-induced thrombocytopenia stimulate monocytic cells to express tissue factor and secrete interleukin-8.Blood,2001,98(4)：1252-1254.

　　[11]　Lee EY，Hwang KY，Yang JO，et al.Anti-heparin-platelet factor 4 antibody is a risk factor for vascular access obstruction in patients undergoing hemodialysis.J Korean Med Sci,2003,18(1)：69-72.

　　[12]　王質(zhì)剛.血液凈化學(xué).北京：科學(xué)技術(shù)出版社，2000：5.

　　[13]　Warkentin TE，Kelton JG.Temporal aspects of heparin-induced thrombocytopenia.N Engl J Med,2001,344(17)：1286-1292.

　　[14]　Warkentin TE.Think of HIT when thrombosis follows heparin.Chest,2006,130(3)：631-632.

　　[15]　Dager WE，White RH.Treatment of heparin-induced thrombocytopenia.Ann Pharmacother,2002,36(3)：489-503.

　　[16]　Hassell K. The management of patients with heparin-induced thrombocytopenia who require anticoagulant therapy.Chest,2005,127(2 Suppl)：1S-8S.

　　[17]　Ptzsch B，Klvekorn WP，Madlener K.Use of heparin during cardiopulmonary bypass in patients with a history of heparin-induced thrombocytopenia.N Engl J Med,2000,343(7)：515.