干擾素在血液病中臨床應(yīng)用

　　 作者：李滄萍 作者單位：云南省瀾滄縣人民醫(yī)院內(nèi)科,云南,普洱,665600

　　【摘要】干擾素是是細(xì)胞對病毒、RNA、抗體、有絲分裂原及腫瘤細(xì)胞反應(yīng)產(chǎn)生的一族蛋白質(zhì)，其可以通過調(diào)節(jié)機體的免疫功能，抑制腫瘤血管增生而間接發(fā)揮抗腫活性，也可直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與分化殺傷腫瘤細(xì)胞，還可以誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡而發(fā)揮其抗腫瘤作用，被廣泛應(yīng)用于CML、MM、HCL、重型地中海貧血等血液系統(tǒng)急性疾病的治療，并取得了一定的療效，且副作用相對較少。
　　【關(guān)鍵詞】干擾素; 慢性髓性白血病; 多發(fā)性骨髓瘤; 毛細(xì)胞白血病; 重癥地中海貧血; 副作用
　　干擾素(IFN)是由Isaacs 和Lindenmann在1957年發(fā)現(xiàn)的，它們是細(xì)胞對病毒、RNA、抗體、有絲分裂原及腫瘤細(xì)胞反應(yīng)產(chǎn)生的一族蛋白質(zhì)。干擾素可以被分為三群、α-干擾素、β-干擾素和r-干擾素，a-干擾素由B淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，β-干擾素由成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，r-干擾素由T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。α和β干擾素許多特性很相似，二者統(tǒng)稱Ⅰ型干擾素，而r-干擾素不論是在生物學(xué)及生物化學(xué)特性上都與α和β干擾素完全不相同，稱Ⅱ型干擾素[1]。目前應(yīng)用的大多數(shù)干擾素是通過DNA重組技術(shù)制造的。
　　干擾素可以通過調(diào)節(jié)機體的免疫功能，抑制腫瘤血管增生，激活體內(nèi)的多種腫瘤殺傷細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞等間接發(fā)揮抗腫瘤活性。此外，干擾素也可直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與分化殺傷腫瘤細(xì)胞，這種作用機制可通過瘤體內(nèi)直接注射干擾素而得以證實，干擾素可以通過誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡而發(fā)揮其抗腫瘤作用，另外干擾素可以通過調(diào)節(jié)凋亡調(diào)控因子的變化，以促進腫瘤壞死因子活性，激活Caspase系統(tǒng)，調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素活性及改變凋亡調(diào)控基因的表達等多種途徑而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[2]。
　　干擾素是血液系統(tǒng)腫瘤的常用治療手段之一，現(xiàn)對干擾素在血液病中應(yīng)用及干擾素的副作用綜述如下：

　　1慢性髓性白血病(CML)

　　干擾素α(IFN-α)用于治療慢性髓性白血病(CML)已有10余年歷史，它不僅可使70%左右的初治CML病人取得血液學(xué)緩解。而且能使得20%病人獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。目前IFN-α已成為CLM的一種標(biāo)準(zhǔn)的初治療措施。眾多臨床實驗表明，IFN-α是通過以下4種方式發(fā)揮抗白血病作用：(1)調(diào)節(jié)骨髓細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞的粘附。(2)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的釋放。(3)對白血病克隆選擇性毒性作用。(4)增強免疫調(diào)節(jié)[3]。Talpaz報導(dǎo)51例Ph(+)CML慢性期患者，應(yīng)用 α干擾素治療，劑量為300-900萬單位，每日一次或隔日一次皮下注射，治療結(jié)果36例(71%)完全緩解，5例(10%)部分緩解，無效10例(20%)，α-干擾素治療劑量與療效有一定關(guān)系，以長期應(yīng)用為佳。r-干擾素治療CML也取得一定療效，r-干擾素治療無效的CML患者對a-干擾素仍有反應(yīng)，與之相類似，α-干擾素治療無效者可試用r干擾素。目前有α和r干擾素聯(lián)合交替應(yīng)用，干擾素與化療藥物(馬利蘭及羥基脲)聯(lián)合應(yīng)用[4]。
　　2多發(fā)性骨髓瘤(MM)

　　多發(fā)性骨髓瘤(MM)是漿細(xì)胞的一種惡性腫瘤，好發(fā)于中老年人，臨床表現(xiàn)多樣化，易誤診或漏診。MM目前主要的治療方法仍是聯(lián)合化療，有MP、VAD、M2化療方案，盡管VAD方案療效相對高些。但總的緩解率<5%，中位生存期24-36個月，目前使用α-干擾素300-600萬單位和聯(lián)合化療后，可使獲得完全緩解和有3年半以上的緩解時間的病例數(shù)明顯增加，提示干擾素加聯(lián)合化療，可以增加療效并延長生存期。
　　3毛細(xì)胞白血病(HCL)

　　國外報導(dǎo)以α-干擾素治療17例毛細(xì)胞白血病(HCL)，劑量為100-500萬單位，每天或隔天皮下注射，療程4-24周，全部患者用藥后2-14周血中毛細(xì)胞消失，血象改善2例脾臟縮小至不能觸及，因而干擾素可作為HCL治療的[5]。
　　4重型地中海貧血

　　Donohne報導(dǎo)12例有多次輸血史重型地中海貧血患者且有由HCV引起血慢性肝炎，用α-干擾素治療，300萬單位，皮下注射，每周三次，總療程為6個月，有效率83%，無效率17%，有效者在IFN-治療開始后24小時NK細(xì)胞活性較無效者有明顯增強，5/12例血清HCVRNA轉(zhuǎn)陰，均能耐受IFN治療，且研究表明干擾素對多次輸血史及重型地中海貧血合并有HCV感染者的療效與沒有多次輸血患者相同[6]。
　　5干擾素目前還應(yīng)用于原發(fā)性嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征患者
　　在用強的松、羥基脲、環(huán)磷酰胺治療無效時，300萬單位/周，3-7次后血象恢復(fù)，獲得特久緩解，對蕈樣肉芽腫，濾泡性小裂細(xì)胞為主及彌漫性大細(xì)胞型的惡性淋巴瘤有部分緩解作用。
　　6干擾素的常用副作用及對策[6]

　　干擾素是一類比較完全，相對無害的生物制劑，隨著其應(yīng)用范圍擴大，逐漸發(fā)現(xiàn)了一些。
　　6.1流感樣癥狀此為應(yīng)用IFN1周以內(nèi)的主要副作用。如發(fā)熱、頭痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、食欲不振、全身倦怠感、惡心、嘔吐等，體溫多在39-400C，這種情況幾乎發(fā)生在所有患者，且與使用IFN品種，途徑和劑量有關(guān)，一般上述癥狀在7-10天內(nèi)多可自行消失。對策：癥狀明顯者可給予解熱鎮(zhèn)痛劑，前列腺素合成抑制劑。如撲熱息痛、消炎痛等口服可減輕癥狀。
　　6.2 IFN引起的檢驗值異常
　　IFN治療過程中出現(xiàn)檢驗值異常主要有白細(xì)胞和血小板減少，特別是中性粒細(xì)胞減少更顯著，而且與劑量有關(guān)，紅細(xì)胞多無變化。另外，約15-20%患者可出現(xiàn)一過性蛋白尿，程度較輕，上述改變停藥后可恢復(fù)。
　　6.3脫發(fā)為晚期(療程>2月)的主要副作用之一發(fā)生時間與劑量有關(guān)，如劑量小發(fā)生在3個月左右，劑量大發(fā)生在1.5個月。另外，脫發(fā)在應(yīng)用IFN-a劑型時多，而應(yīng)用IFN-β劑型相對較少，脫發(fā)屬一過性，不需積極處理。
　　【參考文獻】
　　[1]魏建冬，譯，當(dāng)代治療，干擾素的本質(zhì)，1994，3(1)：7。
　　[2]申加英，等，臨床血液學(xué)雜志，干擾素α僅對U937細(xì)胞的誘導(dǎo)調(diào)亡及其作用機制探討，2005，18(1)：37-39。
　　[3]余壽益，等，臨床血液學(xué)雜志 干擾素α對慢性髓性白血病的作用機制，1997，10(3)：136-138。
　　[4]楊子文，譯 國外醫(yī)學(xué) 輸血與血液學(xué)分冊，1994，17(1)：54。
　　[5]梁錦華 譯 國外醫(yī)學(xué) 內(nèi)科手冊 1992，20(9)。432

　　[6]杜軍，等，臨床薈萃 干擾素的副作用及對策1995 10(4) 145-146。