丙型肝炎防治指南2015年更新版解讀.

        摘要：201 5年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會組織國內(nèi)專家對丙型肝炎防治指南進行了修訂，新版指南從流 行病學(xué)、實驗室檢測、抗病毒治療目標及藥物、療效評估、特殊人群抗病毒治療等方面進行了更新和闡述，文章
        對新指南中重要的更新內(nèi)容及要點進行解讀，以供臨床醫(yī)生在實際工作中參考和應(yīng)用。 關(guān)鍵詞：肝炎，丙型；指南；防治 Interpretation of guidelines on prevention and treatment of hepatitis C:20IS update.ZHAO Ning, LI Zkzi-wei. Department可 Infectious Disease, Shengjing Hospital of Cbzina Medical University, Shenyang j j 0022, China Corresponding autPzor: LI Zhi-wei, E-rytail: lizw@sj-hospital.org Abstract: Chinese Medical Association of liver diseases and infectious disease organized experts from china to revise the guidelines
on prevention and treatment of hepatitis C in 2015. The new edition of guidelines is updated and elaborated from the aspects of epidemiology, laboratory testing, antiviral therapy, drug recommendation, efficacy evaluation, and antiviral treatment to special populations. This article willinterpret the important content and key points of the new guidelines, for clinical reference and application. Keywords: hepatitis Cj guidelines; prevention and treatment
        李智偉，主任醫(yī)師、教授、博士生 策略均發(fā)生了很大變化，新指南在慎重參考國內(nèi)外導(dǎo)師。中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院感染科主任。兼任中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)會常委、中國醫(yī)師協(xié)會感染科醫(yī)師分會常委、遼寧省傳染病與寄生蟲病學(xué)會主任委員、遼寧省肝臟病學(xué)會候任主任委員等職；《中國實用內(nèi)科雜志》《臨床肝膽病雜志》常務(wù)編委、《中華傳染病雜志》《中華臨床感染病雜志》等期刊編委。承擔國家自然科學(xué)基金課題、國家 十一五重大傳染病防治專項課題1 5項，獲得遼寧省科技進 步獎5項，發(fā)表研究論文60余篇，參編出版專著1 8部。 
        2015年10月中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病 學(xué)分會對中國丙型肝炎防治指南（以下簡稱指南）進行了更新，這是繼2004年中國丙型肝炎防治指南 問世以來的更新。1 1年來，隨著對丙型肝炎研究的不斷深入，新的抗丙型肝炎病毒藥物的不斷出現(xiàn)，我們對丙型肝炎的診斷、治療、預(yù)防控制理念和的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，結(jié)合中國丙型肝炎的流行病學(xué)及臨床特征，在兼顧藥物的可及性的基礎(chǔ)上，從流行病學(xué)、實驗室檢測、抗病毒治療目標及藥物、療效評估、特殊人群抗病毒治療等諸多方面進行 了更新和闡述。 
        1 流行病學(xué)數(shù)據(jù)的更新 根據(jù)\XrHO的估計，全球HCV感染率約為2.8070， 約1.85億人感染HCV，每年因HCV感染導(dǎo)致的 死亡病例約35萬例。中國2006年全國血清流行 病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國1～59歲人群抗一HCV流 行率為0.43~0，屬丙型肝炎病毒(hepatitis C virus， HCV)感染低流行區(qū)，加上高危人群和高發(fā)地區(qū)的 HCV感染者，約1 000萬例；我國HCV基因型的分 布情況，HCV lb和2a基 因型較為常見，其中以lb型為主(56.8~0)。我國HCV感染者IL-28B基因型 以rs12979860 CC為主(84.l%)，為聚乙二醇干擾素 聯(lián)合利巴韋林方案抗病毒治療應(yīng)答有利基因型‘1]。 在現(xiàn)階段直接抗病毒藥物 (Direct-acting antiviral agent，DAA)尚未在中國大陸上市的前提下，了解我 國HCV感染基因型及IL-28B基因型的分布特點對 抗病毒治療方案的選擇和療程的決定有非常重要的作用。 
        2 丙型肝炎防控策略的更新 丙型肝炎目前還沒有疫苗進行預(yù)防，因此，有效 治療是防控丙型肝炎的重要手段。近年來丙型肝炎治療方面取得的成就是令人鼓舞的，篩查率及治療率低是目前丙型肝炎防控面臨的主要問題，是丙型肝炎患者不能被盡早發(fā)現(xiàn)并獲得治療，導(dǎo)致疾病進 展至肝硬化甚至原發(fā)性肝癌的主要原因。因此新版 指南指出應(yīng)根據(jù)中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標準《丙型肝炎篩查及管理》對丙型肝炎高危人群進行篩查及管理，目的是加強和規(guī)范篩查，使丙型肝炎患者獲得早期診斷及治療。該標準明確定義了丙型肝炎篩查的高危人群、篩查時間、檢測方法和意義、結(jié)果解釋，并對丙型肝炎患者的報告、尋找可能的傳染源、 患者教育、醫(yī)院感染的預(yù)防、環(huán)境及陽性暴露物品的處理，以及會診和轉(zhuǎn)診制度等做出了明確建議，使丙 型肝炎的篩查和管理、診斷及進一步的治療更加規(guī) 范。使更多的丙型肝炎患者及早得到有效治療，減 輕丙型肝炎帶來的疾病負擔。 
        3 實驗室檢查更新 新版指南著重強調(diào)了高敏感性HCV RNA、 HCV基因分型檢測的重要性，因為其是選擇治療對 象、確定治療方案、判斷抗病毒治療應(yīng)笞與否以及治 療方案是否調(diào)整的依據(jù)；HCV RNA也是判斷療效和監(jiān)測耐藥重要的檢測方法。因此，有條件的醫(yī) 療機構(gòu)均應(yīng)采用高敏感性HCV RNA檢測方法對丙 型肝炎患者進行HCV RNA檢測。不同于歐美指南， 新版指南中還結(jié)合我國國情，強調(diào)宿主IL28B基因分型檢測的作用，并提出在缺乏HCV RNA檢測條件時，可考慮進行HCV核心抗原的檢測，這是基于以往的研究HCV核心抗原與HCV RNA有很好的相關(guān)性而提出的。此外，面對直接抗丙肝病毒藥物 臨床應(yīng)用的現(xiàn)實，建議對應(yīng)用直接抗丙肝病毒藥物的患者進行HCV耐藥相關(guān)基因檢測，為更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)生制定科學(xué)的抗病毒治療方案和預(yù)測療效。 檢測是確定治療對象及療效評判的基礎(chǔ)。 在應(yīng)用包含DAA的治療方案時更是如此。 
        4 丙型肝炎患者的肝纖維化非侵襲性診斷 新版指南增加了對肝臟纖維化的無創(chuàng)診斷方法的介紹。目前常用的方法包括血清學(xué)和影像學(xué)兩大類。血清學(xué)方法中血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)與血小板(PTL)比值(APRI)和FIB-4簡單易行，但 敏感度和特異度不高；影像檢查主要是瞬時彈性成像(transient elastography，TE)，兩類肝臟纖維化的無創(chuàng)診斷方法均簡便易行，有利于多次進行，可以避免肝臟穿刺帶來的損傷，非常適合臨床動態(tài)觀察，可 幫助臨床醫(yī)生判斷患者疾病所處的時期，是否存在 肝纖維化或肝硬化，確定抗病毒治療的緊迫性以及 判定治療后肝臟疾病進展是否得到延緩和緩解。當然我們也應(yīng)當清楚無創(chuàng)診斷方法的不足，目前的無創(chuàng)方法對于纖維化程度較輕患者的診斷效能并不高，臨床醫(yī)生應(yīng)將血清學(xué)和瞬時彈性成像等影像學(xué) 無創(chuàng)指標聯(lián)合應(yīng)用，以提高肝纖維化的診斷準確率。 但無創(chuàng)維化檢測方法仍然不能完全取代肝臟活組 織病理檢查，當兩者結(jié)果不一致時，建議以肝活檢明 確診斷。 
        5 治療目標的更新 新版指南中提出抗病毒治療的目標是清除HCV，獲得治愈。對慢性丙型肝炎治療的目的仍然是延緩或阻止疾病進展為肝硬化、失代償期肝硬化、 肝衰竭或肝癌，改善患者的長期生存率，提高患者生
活質(zhì)量?？诜共《舅幬锏膽?yīng)用可以使失代償期肝 硬化患者對肝移植的需求降低，使肝移植前患者肝功能得到改善，預(yù)防肝炎復(fù)發(fā)及移植肝臟再感染。 對處于進展期肝纖維化及肝硬化的患者來說，HCV的清除雖可降低但并不能避免肝細胞癌發(fā)生的風 險，所以仍需長期監(jiān)測肝癌的發(fā)生。因此應(yīng)強調(diào)早 期治療，越早治療，獲益越大。 
        6 治療藥物的更新 新版指南強調(diào)聚乙二醇千擾素聯(lián)合利巴韋林 (PR)方案仍是我國現(xiàn)階段HCV感染者抗病毒治療的主要方案，可應(yīng)用于所有基因型HCV感染同時無 治療禁忌證的患者，其原因有兩個方面：首先，與歐美國家不同，我國HCV感染者IL-28B基因型以對 干擾素高應(yīng)答的rs129 79860 CC亞型為主，通過PR治療持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virological response， SVR)率高達8007c左右，因此大多數(shù)丙型肝炎患者 能夠通過PR治療實現(xiàn)丙型肝炎治愈。其次，目前DAAs尚未在中國大陸上市，受藥物可及性影響，聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林(PR)的治療方案對我國丙 型肝炎患者抗病毒治療仍然具有現(xiàn)實意義。 近期研究發(fā)現(xiàn)，DAAs的療效是毋庸置疑的，能 夠使大多數(shù)的患者實現(xiàn)臨床治愈，特別是對于存在肝硬化、干擾素治療禁忌和肝移植的患者，無干擾素治 療方案具有療程短、副反應(yīng)少的明顯優(yōu)勢，在未來有 逐漸取代PR治療的可能，因此WHO指南、美國及歐 洲丙肝治療指南均將DAAs作為標準治療方案用于丙型肝炎患者。在指南更新的過程中，專家 充分肯定了DAAs的療效，且考慮到部分患者可以從中國大陸以外的國家和地區(qū)得到此類藥物，因此將DAAs治療的適應(yīng)證、意見寫入了新版指南，以DAAs為基礎(chǔ)的抗病毒方案包括DAA聯(lián)合PR.DAAs聯(lián)合利巴韋林，以及不同DAA聯(lián)合或復(fù)合制劑，三種方案可涵蓋幾乎所有類型的HCV感染者，這樣就為臨床醫(yī)生進行抗病毒治療提供了多種選擇方案，臨床 醫(yī)生也可以參考指南的原則，為患者提供規(guī)范化的指導(dǎo)。DAAs治療也面臨長期用藥的安全性、副反應(yīng)、藥物間的相互作用等問題，另外，目前通過有限療程的 DAAs治療盡管可以獲得理想的病毒學(xué)應(yīng)答，但重度肝纖維化和肝硬化患者停藥后的管理還需要臨床醫(yī)生不斷去積累經(jīng)驗。同時，藥物種類及治療方案繁多，對臨床醫(yī)生提出了更高的要求，也對病人評估有了新 的要求，需要專科醫(yī)生對病人的治療進行指導(dǎo)。 
        7 患者抗病毒治療的評估與監(jiān)測新版指南中對抗病毒治療應(yīng)答評判、用藥調(diào)整及監(jiān)測方面都給予了明確的指導(dǎo)意見，明確指出接受聚 乙二醇干擾素a聯(lián)合利巴韋林治療過程中應(yīng)根據(jù)治 療中病毒應(yīng)答情況進行個體化治療。對4周時即獲得病毒學(xué)應(yīng)答的低病毒載量(HCV RNA<40萬IU/mL)基因1型的患者，指南建議可以縮短療程至24周。 對于24周出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答的患者，建議療程延長至 72周。在停藥方面，無論何種基因型，如治療1 2周HCV RNA下降幅度<2 log，或24周仍可檢測到， 則建議停藥。指南強調(diào)在治療前、治療4周、1 2周、24周應(yīng)采用高靈敏度方法檢測HCV RNA評估病毒應(yīng)答以指導(dǎo)治療。應(yīng)用包含DAAs的方案治療療效監(jiān)測 主要是采用靈敏度高的實時定量PCR試劑f檢測下限<15 IU/ml】檢測HCV RNA水平，在治療的基線、 第4周與1 2周、治療結(jié)束時、治療結(jié)束后1 2或24周 檢測HCV RNA。采用PegIFNa、RBV和simeprevir三聯(lián)治療的患者，如果治療第4.12或24周時的HCVRNA用靈敏試劑能檢測到，應(yīng)停止治療，更換為包括另一種DAA的含IFN的治療方案，或者不包括蛋白酶抑制劑的無IFN治療方案。 
        8 特殊人群抗病毒治療意見 新版指南還對兒童、腎臟損害、肝移植、肝硬化、 靜脈藥癮、血液系統(tǒng)疾病、精神疾病、合并乙型肝炎 病毒(hepatitis B virus, HBV)及合并人免疫缺陷病毒humanlmmunodeficiency vlrus，HIV)感染等特殊人群 的抗病毒治療給予了意見。除了以干擾素為基 礎(chǔ)的治療方案以外，指南對這部分人群的DAAs治療進行了較多的：例如失代償期肝硬化患者可以通 過DAAs治療獲得理想的病毒學(xué)控制；除sofosbuvir外，其他DAAs不受患者腎臟功能影響，在患者合并 重度腎功能不全[估算腎小球濾過率(eGFR) <30 mL／ （min-1.73 rri2時仍可以正常使用。當然，目前對特殊 人群的抗病毒治療尚缺乏大樣本的、長期的臨床研 究，且并不能涵蓋所有的丙型肝炎患者，需要在今后的臨床治療中不斷積累研究數(shù)據(jù)，以使意見更具 有可操作性。 》 待解決問題 新版指南在后部分提出了包括DAA治療的新方案和結(jié)局評估，疾病進展的預(yù)警指標及特殊人群治療的安全性和有效性，以及抗病毒藥物的經(jīng)濟學(xué)評價 等今后需進一步研究解決的問題。隨著循證醫(yī)學(xué)證 據(jù)的不斷積累以及DAA藥物價格的降低和更廣泛應(yīng)喟，這些問題將會逐漸得到解決。 參考文獻 … 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會．丙型肝炎防治指南(2015年更新版)[J]．臨床肝膽病雜志，
        2015， 31(12)：1961-1979.[2]AASLD/IDSA HCV Guidance Panel. Hepatitis C Guidance: AASLD-IDSA Recommendations for Testing, Managing, and Treating Adults Infected With Hepatitis CVirus[J]. Hepatology, 2015,31(12):1961-1954.[3] European Association for Study of Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015[J].J Hepatol, 2015,63(1):199-236.