迪安診斷姜育燊：基因測序產(chǎn)品的設(shè)計(jì)應(yīng)聽取臨床醫(yī)生建議

        今天我想跟各位群友分享的主要內(nèi)容是：基因測序產(chǎn)品本身在設(shè)計(jì)和應(yīng)用過程當(dāng)中應(yīng)該主要考慮的一些問題。
        一、基因測序的發(fā)展史 
        我們知道基因測序技術(shù)它從人類基因組計(jì)劃開始，通過一代測序發(fā)展起來，當(dāng)年我自己也做過一代測序，做一段基因的一代測序非常不容易，要設(shè)計(jì)引物，跑PCR驗(yàn)證，遇到一些片段引物非常難設(shè)計(jì)。這個(gè)過程可以說非常的艱難。 
        隨著二代測序的技術(shù)的發(fā)展，測序技術(shù)一下子進(jìn)入一個(gè)爆發(fā)期。打個(gè)比喻，我們以前用腳走路，探測的范圍有限而且非常艱難，現(xiàn)在突然有了汽車，人們大街小巷都想去轉(zhuǎn)一下。這個(gè)時(shí)候的高通量測序技術(shù)，也就是二代測序技術(shù)，迎來了次井噴式的發(fā)展。 
        基因測序井噴的發(fā)展當(dāng)中，一花一世界，一葉一菩提，看到兩種玫瑰花的顏色不一樣，都想測一下基因的差別，那就更不用說人了。這個(gè)時(shí)候我們可以看到華大這樣的土豪公司，一下子買了128臺的HiSeq，進(jìn)行了非常廣泛的科研方面的基因測序工作。我們也可以看到一千多家基因測序公司如雨后春筍一樣建立起來，這個(gè)爆發(fā)期到現(xiàn)在沒有完全結(jié)束。 
        但隨著早期的好奇和熱情的逐漸消退，測序技術(shù)逐步回歸冷靜。生物技術(shù)，終應(yīng)用的目的還是要回到服務(wù)人的健康上，測序技術(shù)也不例外，這個(gè)時(shí)候我們再回頭看看，其實(shí)發(fā)現(xiàn)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域上，二代測序技術(shù)其實(shí)才剛剛開始起步，還有很長遠(yuǎn)的路要走，甚至規(guī)劃也還要我們付出很多思考。 
        去年的時(shí)候奧巴馬提出了醫(yī)療計(jì)劃。奧巴馬提出這個(gè)計(jì)劃之后很短的時(shí)間內(nèi)，美國的NIH、NCI、FDA等機(jī)構(gòu)馬上就有一整套的研究計(jì)劃推出，說明美國作為世界科學(xué)和醫(yī)學(xué)的風(fēng)向標(biāo)，在腫瘤的醫(yī)療方面前期已經(jīng)積累了很多的內(nèi)容。而我國雖然也推出了自己的醫(yī)療計(jì)劃，但還沒有一個(gè)非常明確的研究方向和計(jì)劃。
這個(gè)時(shí)候我想，找到醫(yī)療，找到基因測序的發(fā)展方向是擺在基因測序領(lǐng)域非常重要，甚至是首要的問題。 
        二、基因測序的服務(wù)人群

        我們要找到基因測序的發(fā)展方向，我想我們首先應(yīng)該找到我們服務(wù)的客戶群，了解客戶群及其意見的構(gòu)成?；驕y序的目標(biāo)客戶群非常廣泛，包括正常人的健康體檢、各種遺傳病的基因的診斷、產(chǎn)前診斷、無創(chuàng)產(chǎn)前NIPT以及腫瘤領(lǐng)域的診斷、治療、愈后等等。 
        面對這樣一個(gè)廣泛而復(fù)雜的客戶群我們怎么樣盡可能精確而快速的了解到客戶的需求呢？這就需要我們?nèi)ニ伎家粋€(gè)復(fù)雜的客戶群的意見，我們可以很容易想到對于疾病的診斷和治療，比如說像腫瘤的診斷和治療，臨床醫(yī)生的意見對于客戶的需求來說是至關(guān)重要的。臨床醫(yī)生可以看作是病人這樣一個(gè)客戶群的意見，病人的基因檢測更取決于臨床醫(yī)生幫他們做的選擇。 
        對于健康人群，比如說像美國的23 and me，比如說我們今天很多測序公司都在推出的所謂B2C的項(xiàng)目，對于這種類項(xiàng)目往往不容易把握客戶需求，我們可以想像一下，普通民眾在基因檢測的知識了解上，對基因檢測的接受程度上，對于結(jié)果的解讀上，還是不太可能脫離醫(yī)生而去獨(dú)立的進(jìn)行。所以實(shí)際上到了后，我們所謂的B2C項(xiàng)目終還是要依賴體檢醫(yī)生、臨床醫(yī)生的。所以我想我們總結(jié)起來實(shí)際上對于基因檢測客戶群，無論是病人還是健康人，終起到一個(gè)意見作用的實(shí)際上是我們的醫(yī)生群體，包括臨床醫(yī)生、體檢醫(yī)生、咨詢醫(yī)生以及現(xiàn)在剛剛開始熱起來的遺傳咨詢師。這樣一個(gè)醫(yī)生群體是我們的基因檢測的目標(biāo)客戶群的意見。我們更多的關(guān)注他們對基因測序的理解，以及他們對于客戶群需求的總結(jié)和表達(dá)，這對于基因測序產(chǎn)品的設(shè)計(jì)來說是可以起到事半功倍的作用，可以簡單快速的了解到客戶需要什么，知道什么樣的產(chǎn)品才是市場所需要的。 
        三、基因測序的設(shè)計(jì)方向

        在基因測序產(chǎn)品的設(shè)計(jì)過程當(dāng)中，由于這個(gè)二代測序技術(shù)本身的高通量的特點(diǎn)，一開始的各種疾病，比如說我們自己在做的腫瘤，它的疾病的診斷治療相關(guān)的產(chǎn)品，往往在選擇基因上處于一種粗放的狀態(tài)，他們的選擇會比較廣、比較泛，所以市場上也看到很多針對疾病，針對健康體檢的產(chǎn)品，他們的設(shè)計(jì)會沖著基因越來越多，檢測范圍越來越廣的方向發(fā)展。比如腫瘤的伴隨診斷領(lǐng)域，相關(guān)的檢測基因從十幾二十個(gè)慢慢過渡到四五十個(gè)，甚至現(xiàn)在做到五六百個(gè)基因的檢測。 
        而與此相對應(yīng)的是，以前特別關(guān)注于大通量測序的illumina公司推出了他們新的微型測序儀miniseq，它的主要的目標(biāo)是投放到醫(yī)院，用于小通量的靈活的基因檢測。 
        我們自己在產(chǎn)品設(shè)計(jì)以及市場推廣的過程中，和很多臨床醫(yī)生體檢醫(yī)生交流并得到一些反饋意見，我們發(fā)現(xiàn)其實(shí)很多臨床醫(yī)生對于這種基因的數(shù)量，對于這種廣度，并不是特別的關(guān)心，他們比較關(guān)心的內(nèi)容其實(shí)更多的是在于這些檢測項(xiàng)目的選擇和臨床意義。 
        對于醫(yī)生來說，比較好的檢測是什么樣的檢測呢？ 
        、它的結(jié)果必須是明確的，不能是一個(gè)模棱兩可的結(jié)果，更不能是相互沖突的結(jié)果，而檢測的基因過多往往會帶來檢測的結(jié)果相互沖突、矛盾的情況。 
        第二就是當(dāng)我知道檢測結(jié)果之后，我作為醫(yī)生能夠?yàn)椴∪颂峁┦裁唇ㄗh？包括預(yù)防、治療建議和診斷建議。如果這個(gè)檢測結(jié)果是一個(gè)明確的結(jié)果，但是醫(yī)生無法對病人提供進(jìn)一步的建議，這樣的檢測也不是一個(gè)非常好的檢測。 
        第三個(gè)要考慮的是有些疾病確實(shí)沒有很好的治療方法，但沒有辦法治療的，醫(yī)生就要考慮這個(gè)疾病能不能夠進(jìn)行產(chǎn)前診斷，然后進(jìn)而避免這種疾病患兒的出生。比如我們比較熟悉的無創(chuàng)產(chǎn)前，無創(chuàng)產(chǎn)前針對的病人就是染色體三體綜合征，它是一個(gè)智力缺陷，并且大部分會在兩歲以內(nèi)死亡，這種疾病臨床醫(yī)生比較容易建議患者把這個(gè)孩子就打掉，不存在太大的倫理上的障礙；所以從我們現(xiàn)在了解到的情況來看，醫(yī)生比較喜歡的檢測可以總結(jié)成三個(gè)方面：

        （1）給醫(yī)生一個(gè)比較明確的結(jié)果； 
        （2）知道結(jié)果以后能夠提出進(jìn)一步的防控和治療建議；

        （3）如果疾病是不能夠預(yù)防特別是不能夠治療的，可以通過產(chǎn)前診斷，排除掉這種疾病發(fā)生的患兒。
所以從基因產(chǎn)品設(shè)計(jì)的角度來講，我們就比較推崇一些意義比較明確的基因，他們能夠給到醫(yī)生一個(gè)非常明確的診斷的結(jié)果，或者是對他的治療就明確的指導(dǎo)意義。我們不太推崇把基因設(shè)的非常的廣，以此避免產(chǎn)生模棱兩可的結(jié)果。而對這些產(chǎn)品的設(shè)計(jì)上，我們所針對的疾病也是一些臨床上能夠有辦法治療，尤其是治療與基因診斷結(jié)果比較密切相關(guān)的一些相關(guān)的基因檢測產(chǎn)品，這些是臨床相對來說比較需要的，是醫(yī)生比較喜歡，比較愿意推廣的一些產(chǎn)品。 
        所以我想判斷一個(gè)測序公司在產(chǎn)品設(shè)計(jì)上的優(yōu)劣的一個(gè)很有意義的參考就是臨床醫(yī)生的意見，看他的產(chǎn)品設(shè)計(jì)上是否用心，看他所針對的疾病是否是臨床上比較有需求，看他的基因選擇是否涵蓋了一些意義比較明確，危險(xiǎn)度比較高的一些基因的設(shè)計(jì)。 
        當(dāng)然因?yàn)槎鷾y序的便利性，也不需要一定非常節(jié)儉的設(shè)計(jì)策略，二代測序可以適當(dāng)放寬一些，在比較有意義的基因上做一些適當(dāng)?shù)臄U(kuò)展，這種擴(kuò)展對于積累進(jìn)一步的數(shù)據(jù)庫，對于未來開發(fā)新的產(chǎn)品是有著積極的意義的。這種擴(kuò)展可以體現(xiàn)出這種基因測序公司對于基因的深刻的理解，以及對于未來產(chǎn)品開發(fā)的這樣一個(gè)布局。 
        四、腫瘤的診斷和治療預(yù)防 
        迪安診斷是腫瘤測序應(yīng)用試點(diǎn)單位，所以今天就以腫瘤為例談?wù)勎覀兘Y(jié)合所有的這種技術(shù)平臺，結(jié)合測序技術(shù)在腫瘤的診斷和治療預(yù)防這個(gè)過程當(dāng)中我們的一些思考和布局。 
        腫瘤我們可以從它的發(fā)生前、發(fā)生后、治療、愈后以及復(fù)發(fā)監(jiān)控幾個(gè)方面來評估： 
        腫瘤的預(yù)防 
        我們可以通過腫瘤易感基因檢測，評估腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，采取針對性的預(yù)防措施，降低腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，比如大家比較熟悉的朱莉做的BRCA1/2基因的檢測除了預(yù)防，還可以通過早篩的手段，早診斷早治療，提高生存機(jī)會，比如結(jié)直腸癌，通過密切的結(jié)直腸鏡的體檢，早期發(fā)現(xiàn)早期治療，腫瘤的生存期乃至治愈率都可以達(dá)到一個(gè)非常高的水平。
        腫瘤的發(fā)生 
        我們可以通過一些腫瘤的早期篩查的手段來早期發(fā)現(xiàn)腫瘤，那我們在這個(gè)地方不只是有基因測序這樣一個(gè)武器，還有常見的比較熟悉的這種腫瘤標(biāo)志物的檢測，以及我們現(xiàn)在還在開發(fā)的這種循環(huán)腫瘤DNA的檢測，血液當(dāng)中游離DNA的濃度和片段分布可以作為早期診斷的指標(biāo)，用于腫瘤的早期診斷。 
        此外腫瘤會攜帶一些正常細(xì)胞所不具有的特征性的基因突變，我們通過對循環(huán)腫瘤DNA的這種特征性的突變的檢測，可以對腫瘤進(jìn)行特異性的早期診斷。 
        腫瘤的診斷，它包括了病理、免疫病理，以及分子病理的檢測，分子病理不只是測序一個(gè)方法，可以通過PCR、FISH等等這些平臺，來對對腫瘤進(jìn)行一個(gè)比較精確的診斷。特別是病理分型的檢測對于腫瘤的診斷來說意義是非常重大的。 
        近些年來對于腫瘤的分子分型也日益引起臨床醫(yī)生的重視。腫瘤的分子分型對于腫瘤的治療有很重要的指導(dǎo)意義。腫瘤的診斷也好、分型也好，終的目的還是為了指導(dǎo)腫瘤的治療，在腫瘤治療過程當(dāng)中，基因檢測對于腫瘤的治療來說是至關(guān)重要的一環(huán)。我們都知道很多靶向藥物的使用它和基因突變是密切相關(guān)的，比如代的EGFR TKI類的藥物，它就是和EGFR的突變突變相關(guān)的，我們也開發(fā)了對于靶向和化療相關(guān)的基因檢測產(chǎn)品用于患者的臨床檢測。 
        腫瘤的伴隨診斷不只是測序技術(shù)，還有像數(shù)字PCR技術(shù)，定量PCR技術(shù)，ARMS-PCR技術(shù)等都可以用于腫瘤的伴隨診斷過程當(dāng)中。當(dāng)然腫瘤的病理診斷，對于腫瘤的治療來說更是至關(guān)重要的一環(huán)。
腫瘤的治療 
        腫瘤是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，我們一些靶向藥物用上之后過一段時(shí)間會產(chǎn)生耐藥，這個(gè)時(shí)候腫瘤的基因就會發(fā)生進(jìn)一步的改變。由于取材的限制，腫瘤組織的檢測是不能夠動(dòng)態(tài)的評估這種腫瘤的動(dòng)態(tài)變化情況的，所以近些年來又提出了液體活檢的概念，檢測血液當(dāng)中腫瘤細(xì)胞以及腫瘤裂解產(chǎn)生的DNA可以動(dòng)態(tài)的評估腫瘤的基因的狀態(tài)，腫瘤的異質(zhì)性，對腫瘤的治療提供連續(xù)的動(dòng)態(tài)的監(jiān)測過程，實(shí)時(shí)的指導(dǎo)腫瘤的治療。 
        迪安診斷很早就已經(jīng)建立循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測的平臺，并且擁有目前國內(nèi)CFDA批準(zhǔn)的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）檢測平臺。我們還在進(jìn)一步的研究通過對循環(huán)腫瘤細(xì)胞的捕獲，然后單細(xì)胞測序提供更進(jìn)一步的腫瘤的信息。 
        對于循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）我們現(xiàn)在也在開發(fā)針對ctDNADNA檢測的測序產(chǎn)品，為臨床上動(dòng)態(tài)監(jiān)控腫瘤狀態(tài)提供更加的基因的方面的支持。 
        用藥之后，我們要判斷療效循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）的檢測，通過數(shù)量的改變等，都可以作為治療監(jiān)測的手段。
腫瘤的愈后判斷 
        腫瘤的愈后判斷，像乳腺癌的21基因檢測，這也是我們，在基因高通量測序技術(shù)之前已經(jīng)在做的一個(gè)項(xiàng)目，它的評價(jià)效果也是非常好的。除此以外通過對腫瘤組織基因和循環(huán)腫瘤DNA突變情況的檢測，都可以對腫瘤的愈后提供比較好的判斷的依據(jù)。 
        腫瘤的復(fù)發(fā)監(jiān)控 
        腫瘤是非常容易復(fù)發(fā)的疾病，我們可以通過一些循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）和循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）的檢測來對腫瘤的復(fù)發(fā)進(jìn)行早期監(jiān)控，便于臨床醫(yī)生盡早采取措施。整體而言，迪安診斷是因?yàn)樗谠\斷行業(yè)的這種多平臺的技術(shù)優(yōu)勢，實(shí)際上以疾病為導(dǎo)向，而不是以技術(shù)平臺為導(dǎo)向來布置自己的這種技術(shù)布局的。對于腫瘤來說我們從頭到尾的腫瘤發(fā)生發(fā)展過程當(dāng)中，利用不同的技術(shù)手段，全程提供相關(guān)的檢測和服務(wù)。 
        互動(dòng)環(huán)節(jié)

        Q：請問出生缺陷這一塊基因診斷和檢測的行業(yè)現(xiàn)狀和未來發(fā)展如何？

        A：對于出生缺陷這一塊目前熱的是我們常說的無創(chuàng)產(chǎn)前NIPT，現(xiàn)在這一塊的市場也是基因測序大的一塊蛋糕。將來的發(fā)展我想除了對21三體、18三體、13三體這三個(gè)重要的出生缺陷的判斷，將來的檢測范圍肯定會更廣，所采用的技術(shù)手段也不會局限于基因測序。但是我想對于出生缺陷的檢測應(yīng)該更多的關(guān)注可防可控的疾病，或是可以進(jìn)行產(chǎn)前決策予以流產(chǎn)排除的疾病。 
        Q：如果循環(huán)腫瘤dna檢測出腫瘤細(xì)胞增多，但分子影像學(xué)具有滯后性，沒有顯示腫瘤增大，臨床用藥是換藥還是繼續(xù)使用原來藥物？ 
        A：對臨床用藥更多的是為臨床提供指癥，具體的使用要根據(jù)臨床醫(yī)生自己的判斷。從循環(huán)腫瘤DNA水平的升高可以指示腫瘤細(xì)胞的增多，但用藥判斷，還是要臨床醫(yī)生來做出的。 
        Q：這個(gè)診斷會比發(fā)現(xiàn)實(shí)體瘤提前，還是同步的？還是實(shí)體瘤發(fā)生到一定程度才能檢測出來？

        A：ctDNA診斷腫瘤取決于檢測方法的靈敏度和腫瘤的分期，一般需要腫瘤發(fā)展到一定程度才能檢測出來。但這種程度是早于影像學(xué)的。 
        Q：您預(yù)測全基因檢測幾年內(nèi)能大面積開展？

        A：全外顯子檢測現(xiàn)在做的就很多，但對于包括內(nèi)含子的全基因檢測，我想現(xiàn)在主要問題是測序成本和數(shù)據(jù)庫解讀的問題，測序成本隨著摩爾定律，我預(yù)計(jì)兩三年內(nèi)就可以降低到容易接受的水平，而數(shù)據(jù)庫，我估計(jì)還需要五年甚至更長時(shí)間的建設(shè)，才有可能提供更加詳細(xì)有效的信息解讀。這應(yīng)該是一個(gè)持續(xù)性更新的過程。