超180個糖尿病藥物在研，口服型胰島素將是大贏家？

我國有超過1億人患有糖尿病，該病是僅次于癌癥的第二大慢性疾病。治療糖尿病常見用的藥物就是胰島素及其類似物，但單純的胰島素治療已不能符合患者的需求了。隨著制藥技術(shù)的發(fā)展和人們對糖尿病患病機(jī)制了解的深入，新型糖尿病藥物越來越受重視。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球共有超過180個處于臨床研究階段的糖尿病藥物，而其中哪些是具市場潛力的呢？接下來，新康界將為您一一盤點(diǎn)……

口服型糖尿病藥物

索馬魯肽（Semaglutide）是諾和諾德正處于III期臨床研究的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑。諾和諾德的諾和力（Victoza）和禮來的Trulicity都是目前國際上暢銷的糖尿病藥物（見未來5年暢銷的糖尿病藥物Top10），也都屬于GLP-1受體激動劑。那么，諾和諾德的索馬魯肽有什么值得說道的地方呢？那就是除了傳統(tǒng)注射型的藥劑外，諾和諾德也正在研發(fā)口服型的索馬魯肽—OG217SC。要知道多肽和蛋白類的藥物是不能口服的：一方面他們會被腸道內(nèi)的蛋白酶分解而失效，另一方面多肽大分子也無法通過腸道膜。那么OG217SC是怎么實(shí)現(xiàn)口服的呢？其應(yīng)用了Emisphere公司授權(quán)的Eligen技術(shù)，通過Eligen？ Carrier Concept可以保護(hù)多肽不被分解，同時其中含有的賦形劑SNAC可以幫助多肽大分子腸道膜進(jìn)入血液從而實(shí)現(xiàn)吸收。
說到口服，能口服胰島素不是更好嗎，畢竟當(dāng)下治療糖尿病常用的藥物還是胰島素，服用胰島素大的不便顯然是需要注射，這本身已經(jīng)成為讓許多糖尿病患者頭痛的問題。以色列的Oramed 制藥公司正在讓口服型的胰島素變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)，他們的ORMD 0801已經(jīng)做到了II期臨床研究，Oramed成功地找到一種可以裝載胰島素的化合物，能夠幫轉(zhuǎn)胰島素完好無損地穿過腸壁，并傳輸合適的治療劑量。Oramed透露載體的原材料都是已知的化學(xué)實(shí)體，不需要FDA作為新化學(xué)實(shí)體另行審批。更令廣大中國糖尿病患者感到高興的是，這種口服型的胰島素可以快地在中國上市：2015年11月Oramed制藥公司已經(jīng)與合肥生命科技就ORMD 0801在中國的開發(fā)和營銷達(dá)成了協(xié)議；2016年5月ORMD-0801在IIb期臨床研究中成功到達(dá)主要終點(diǎn)，可以顯著降低夜間血糖水平，且安全性良好，未觀察到與服用藥物相關(guān)的嚴(yán)重副作用，看來口服型的胰島素已經(jīng)離上市不遠(yuǎn)了。
反義藥物治療糖尿病
另外一類比較新型的糖尿病藥物就是反義藥物，所謂反義藥物就是靶向于mRNA降低目標(biāo)蛋白表達(dá)的藥物，反義藥物可以是RNA，DNA及它們的類似物。IONIS Pharmaceuticals開發(fā)了3種治療2型糖尿病的寡聚RNA型反義藥物：IONIS-GCGRRx、IONIS-GCCRRx、IONIS-PTP1BRx，從名字就可以看出它們分別靶向于GCGR（胰高血糖素受體），GCCR（糖皮質(zhì)激素受體），PTP1B（蛋白酪氨酸磷酸酶1B），目前這三種藥物都處于II期臨床研究中。在研究中發(fā)現(xiàn)IONIS-GCGRRx除了可以將胰高血糖素受體表達(dá)水平降低外，還可以提高血液中胰高血糖素樣肽-1（GLP1）的表達(dá)，GLP1具有促進(jìn)胰島素分泌的功能，這就可以起到一石二鳥的功能。糖皮質(zhì)激素及其受體在糖尿病中也異?；钴S，抑制GCCR的表達(dá)可以幫助糖尿病人的血糖控制，IONIS-GCCRRx的設(shè)計(jì)思路是靶向于肝臟及脂肪組織中的GCCR，這樣既可以降低血糖又不會引起副作用，IONIS-GCCRRx目前在II期臨床中遇到了問題：沒有觀察到預(yù)測中的果糖胺的表達(dá)顯著降低，IONIS Pharmaceuticals正在評估其繼續(xù)開發(fā)的價值。
蛋白酪氨酸磷酸酶1B對胰島素受體信號通路起到負(fù)調(diào)控的作用，因此降低PTP-1B的表達(dá)就可以增強(qiáng)胰島素降血糖的功能，由于激酶的結(jié)構(gòu)的相似性，很難找到某種小分子可以專一性地抑制PTP-1B，因此反義藥物IONIS-PTP1BRx不失為一種新的嘗試，而在研究中還發(fā)現(xiàn)IONIS-PTP1BRx除了具有控制血糖的作用外，還可以降低血液中的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的水平，也就是說此藥可能還同時具有將血脂的功能，目前IONIS-PTP1BRx正處于II期臨床研究中。
新靶點(diǎn)/多糖尿病藥物

G蛋白偶聯(lián)受體40（GPCR40）是治療糖尿病的新靶點(diǎn)，目前還有沒靶向于GPCR40的藥物上市，GPCR40以體內(nèi)中長鏈自由脂肪素為配體，它們結(jié)合后可以促進(jìn)胰島β細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，分泌胰島素，也可促進(jìn)腸道L和K細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和抑胃肽（GIP），從而抑制餐后血糖升高。GPCR40激動劑通過激活GPCR40受體及上述通路，促進(jìn)胰島素分泌，降低餐后血糖濃度。目前Akros Pharma公司的JTT-851已經(jīng)走在了GPCR40激動劑研究的前端，他們目前正在美國和日本進(jìn)行大規(guī)模的II期臨床研究。
葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑也是治療糖尿病的新藥，通過抑制SGLT2 參與對葡萄糖重吸收來抑制血糖，強(qiáng)生和阿斯利康已經(jīng)走在了前面，他們的藥物卡格列凈和達(dá)格列凈已經(jīng)上市，糖尿病領(lǐng)域的巨頭賽諾菲怎能落后？2015年賽諾菲與lexicon制藥達(dá)成協(xié)議獲得了Stoagliflozin的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，從名字可以出這也是一種列凈類藥物，但是與前二者相比它的新穎之處就在于：它可以同時抑制SGLT-1和SGLT-2，雖然研究表明SGLT-2負(fù)責(zé)大部分的葡萄糖重吸收，但是能同時抑制二者顯然理論上藥效會更好，目前此藥的兩項(xiàng)治療1型糖尿病的III期臨床研究都已經(jīng)達(dá)到主要終點(diǎn)，而2型糖尿病的III期臨床研究也即將啟動，此藥距離上市也不遠(yuǎn)了，其治療效果和銷售表現(xiàn)都值得關(guān)注。