全新細胞培養(yǎng)技術來臨！癌癥個性化用藥的難關就這么突破了嗎？

“突然有一天，醫(yī)生告訴我癌細胞轉(zhuǎn)移了?！蹦鞘?2015 年底，李女士診斷出直腸高中分化腺癌。在術后經(jīng)過常規(guī)化療 3 個月后，又發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，時年 46 歲。 據(jù)國家癌癥登記中心和癌癥防控辦公室對全國 17 個癌癥登記處、13.9 萬個病例的分析統(tǒng)計，中國癌癥患者五年生存率為 30.9%，僅為美國（66%）的一半。
李女士繼續(xù)接受了標準的癌癥療法，不過她認為那未必是有效的手段，于是另外又做了一件非同尋常的事：讓國內(nèi)一家科研機構把自己的腫瘤組織進行培養(yǎng)，利用在實驗室增殖時產(chǎn)生的腫瘤細胞群體，試驗了幾十種藥物，希望能從中找出對李女士有效的一組藥物?！吧頌椴∪?，我本人沒有時間一一接受這些療法，我的身體也無法承受。”李女士這樣解釋道。
這個想法看似詭異，其中的道理卻十分簡單：想了解敵人，就首先要培育敵人。眼下，世界各地的研究者正設法用組織工程學手段在體外培育真實的腫瘤。來自美國喬治城大學醫(yī)學中心的研究人員開發(fā)出和測試了一種革命性的實驗室技術 [1]“條件性重編程（conditional reprogramming）”，這種 CR 技術允許在實驗室中無限制地培養(yǎng)正常的細胞和患病的細胞。
但是這種技術有一個軟肋，那就是 CR 體系同時擴增患者正常和腫瘤細胞，導致無法區(qū)分藥物敏感信號來源于哪個細胞亞群，從而嚴重限制其臨床應用?？偛课挥诒本┑摹爸强挡┧帯保≒ercans Oncology）從三年前開始研發(fā)基于 CR 原理的臨床藥敏檢測技術，目前已經(jīng)成功突破腫瘤細胞選擇性 CR 擴增技術，成為國內(nèi)家利用該技術為患者提供個性化藥敏檢測服務的企業(yè)。
智康博藥與北京協(xié)和醫(yī)院在 2017 年 2 月啟動針對晚期腸癌患者的正式臨床研究，有望為每一位腸癌患者快速尋找到有效的個性化治療方案。李女士當初求助的也正是智康博藥，并很快通過藥敏測試在標準治療方案意外找到了合適的藥物。公司總裁陳一友博士指出：“腫瘤個體差異化明顯，不同患者對同樣的治療方案有不同反應。臨床上迫切需要一種新的輔助手段來幫助醫(yī)生進行用藥指導，需要從 diagnositics(診斷) 和 Therapeutic（治療）的相對獨立，到 Theranostics 診斷治療一體化轉(zhuǎn)變?！?
陳博士指出的已是業(yè)內(nèi)的公論。按照發(fā)病的組織和顯微鏡下的影像，癌癥已經(jīng)可以分成幾百種不同的類型；然而實際上，它們的類型應該有幾百萬之多。癌癥往往有數(shù)百種變異、以及更多種類的表觀遺傳變化。每一個腫瘤都是獨特的，而且都在連續(xù)不斷地改變并演化著。
技術再升級！ 或?qū)⑼黄啤澳[瘤個性化治療“的瓶頸
正因如此，一種療法越是能夠針對患者的獨特病因，它就越有希望見效。而腫瘤個性化治療也正在迎來新一輪的變革。比如有些病人的腫瘤會過量制造一種名叫“Her2”的蛋白，醫(yī)生在治療時就會針對這種類型的癌癥用藥。以往的研究發(fā)現(xiàn)有些變異能夠影響癌細胞的行為，現(xiàn)在研究者也越來越多地利用基因檢測來識別這些變異。然而，這個領域雖然進展飛速，要單靠基因檢測來預告佳的藥物組合，卻還是遙遙無期的事。
目前，CR 是世界上一個可以同時對癌細胞和正常細胞進行無限增殖的實驗技術。但在臨床上進行腫瘤藥物篩選的應用卻還需要進行改良，這便是智康博藥公司利用條件重編程技術得以施展手腳的原因。智康博藥首席科學家張一洪博士說：“我們的技術在條件性重編程技術的基礎上更近一步，只培養(yǎng)癌細胞，完全排除正常細胞所產(chǎn)生的信號雜音，從而讓藥敏檢測更加, 完全排除了藥敏檢測假陰性的誤差”。誘導這些細胞生長并不需要對它們進行基因修飾，所有需要的是特定的“飼養(yǎng)”細胞和一種化學抑制劑。而且只要需要的話，一周內(nèi)就能夠培養(yǎng)出一百萬個新的細胞?！边@樣一來，病人就能利用培養(yǎng)的癌細胞同時驗證幾種甚至幾十種藥物或藥物的組合，并且在很短的時間內(nèi)檢測觀察出哪一種的效果好了。

在飼喂細胞層上生長的腫瘤上皮細胞

不難想象，“條件性重編程”技術或?qū)⒁l(fā)新的醫(yī)學變革，包括構建活生物庫、開發(fā)個人化療法和實現(xiàn)再生醫(yī)學以及開展新的癌癥研究。
幾個研究所已利用條件性重編程平臺發(fā)現(xiàn)抗癌藥物或新的靶標。比如，哈佛醫(yī)學院的研究人員利用條件性重編程技術識別肺癌患者有效的靶向藥物 [2]。來自芬蘭赫爾辛基大學的研究人員利用條件性重編程建立首批去勢抵抗性前列腺癌細胞，并且發(fā)現(xiàn)這些癌細胞的已知藥物和新藥物的敏感性 [3]。這些新藥物包括當前正在用于治療去勢抵抗性前列腺癌的臨床試驗中的藥物 navitoclax。美國耶魯大學研究人員發(fā)現(xiàn) Notch1 和 SOX10 是腺樣囊性癌的潛在新靶標 [4]。來自美國?？怂共趟拱┌Y中心的研究人員發(fā)現(xiàn) MYC-ERCC3 是人胰腺癌的新靶標，并且將這種新靶標用于藥物發(fā)現(xiàn) [5]。
參考資料：

【1】Conditional reprogramming and long-term expansion of normal and tumor cells from human biospecimens

Nature Protocols, doi:10.1038/nprot.2016.174

【2】Patient-derived models of acquired resistance can identify effective drug combinations for cancer

SCIENCE，VOL 346 ISSUE 6216,1480-1486(2014)

【3】Comprehensive Drug Testing of Patient-derived Conditionally Reprogrammed Cells from Castration-resistant Prostate Cancer European Urology, doi:10.1016/j.eururo.2016.04.019

【4】NOTCH1 and SOX10 are Essential for Proliferation and Radiation Resistance of Cancer Stem–Like Cells in Adenoid Cystic Carcinoma Clinical Cancer Research, doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-2208

【5】Screening of Conditionally Reprogrammed Patient-Derived Carcinoma Cells Identifies ERCC3–MYC Interactions as a Target in Pancreatic CancerClinical Cancer Research, doi:10.1158/1078-0432.CCR-16-0149