諾華腎細(xì)胞癌新藥諾華培唑帕尼獲批上市！

 腎細(xì)胞癌（RCC）是一種全球范圍內(nèi)常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率約占全身腫瘤2%-3%，在泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤中，其發(fā)病率僅次于膀胱癌，且呈逐年上升趨勢(shì)。近年來(lái)，靶向藥物在晚期腎癌的治療中取得了較大進(jìn)展，自2005年以后全球已經(jīng)有多個(gè)藥物獲準(zhǔn)上市并成為晚期腎癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。
我國(guó)目前男性RCC發(fā)病率為4.7/10萬(wàn)，女性為3/10萬(wàn)左右，腎癌每年發(fā)病率增長(zhǎng)約2.5%，已獲CFDA批準(zhǔn)治療RCC的藥物包括舒尼替尼（輝瑞）、索拉非尼（拜耳）、依維莫司（諾華）和阿昔替尼（輝瑞）。其中，舒尼替尼、索拉非尼用于晚期RCC的一線治療；依維莫司和阿昔替尼用于晚期RCC患者的二線治療。
3月3日，諾華宣布CFDA批準(zhǔn)培唑帕尼（帕唑帕尼，Votrient）800mg（qd）用于晚期RCC患者的一線治療，以及曾接受細(xì)胞因子治療的晚期RCC癌患者的治療，為我國(guó)RCC患者提供了一個(gè)新的治療選擇。

培唑帕尼片是一種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI），作用機(jī)制與索拉非尼、舒尼替尼、阿昔替尼類似，分別2009年10月和2010年6月相獲得美國(guó)和歐盟獲得批準(zhǔn)上市，至今已在全球100多個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲得批準(zhǔn)用于治療晚期RCC。培唑帕尼原本是屬于GSK的產(chǎn)品，但是2014年在GSK與諾華的資產(chǎn)置換交易中被打包送走。2016年全球銷售額增長(zhǎng)至7.29億美元。

支持培唑帕尼在中國(guó)上市的臨床研究主要包括：①一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、國(guó)際多中心III期研究 VEG105192（n=435）及其開(kāi)放性延期研究VEG107769（n=78）；②一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性藥對(duì)照（舒尼替尼）、國(guó)際多中心III期研究VEG108844（n=927）及其亞洲子研究VEG113078（n=183）；③一項(xiàng)支持性II期研究（VEG102616，n=225）；④中國(guó)腎癌患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)總結(jié)。
關(guān)鍵全球III期VEG105192研究在初治和既往經(jīng)過(guò)細(xì)胞因子治療的晚期腎細(xì)胞癌患者中進(jìn)行。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，初治患者中位PFS顯著延長(zhǎng)（11.1 vs 2.8個(gè)月），既往經(jīng)細(xì)胞因子治療亞組人群的中位PFS也明顯延長(zhǎng)（7.4 vs 4.2個(gè)月）；總體客觀緩解率（ORR）顯著提高（30% vs 3%）。另外兩項(xiàng)支持性VEG102616研究和VEG107769研究驗(yàn)證了培唑帕尼治療晚期RCC的療效及安全性，以上三項(xiàng)研究中共有18例中國(guó)患者接受了培唑帕尼治療。相關(guān)數(shù)據(jù)成為支持培唑帕尼在西方國(guó)家上市的主要依據(jù)。
中國(guó)患者的安全有效性數(shù)據(jù)主要來(lái)自全球VEG108844研究及在亞洲區(qū)域開(kāi)展的子研究VEG113078。兩項(xiàng)研究總共入選了1110名受試者（培唑帕尼組557名，舒尼替尼組553名），其中VEG108844研究入選927例，VEG113078研究入組183例。兩項(xiàng)研究共入組來(lái)自中國(guó)大陸、臺(tái)灣、日本、韓國(guó)等亞洲區(qū)域人群367例，其中包括209名中國(guó)大陸受試者（培唑帕尼組109名，舒尼替尼組100名）。
該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，證明培唑帕尼在PFS上不劣于舒尼替尼。培唑帕尼和舒尼替尼組的中位PFS分別為8.4和9.5個(gè)月。各亞組（年齡、性別、人種/地域）的PFS與主要分析PFS的相一致；中位OS分別為28.3和29.1個(gè)月。在IRC評(píng)價(jià)的ORR方面，培唑帕尼組的確定緩解率（CR+PR）高于舒尼替尼組，差異（6%）具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義?？傮w上，該研究有效性結(jié)果與這兩種藥物的預(yù)期療效相一致，且兩藥相似。
中國(guó)亞組分析結(jié)果表明，培唑帕尼和舒尼替尼治療組的中位PFS分別為8.3和 8.3個(gè)月。該結(jié)果與VEG108844研究總?cè)巳旱腎RC評(píng)估的PFS結(jié)果相同，也與亞洲人群結(jié)果一致，所有三個(gè)人群中，IRC評(píng)估的PFS風(fēng)險(xiǎn)比接近1，提示三個(gè)人群中培唑帕尼和舒尼替尼的療效相似。
根據(jù)中國(guó)受試者的IRC評(píng)估（35% vs 20%, p=0.02），培唑帕尼組的緩解率（CR+PR）在統(tǒng)計(jì)學(xué)上高于舒尼替尼組。這些結(jié)果也與亞洲人群（36% vs 21%, p=0.002）和總研究人群的結(jié)果（31% vs 25%, p=0.032）一致。OS數(shù)據(jù)尚不成熟。
在安全性方面，截至2012年9月9日，已有6975名受試者在臨床研究中接受過(guò)培唑帕尼治療，包括正在進(jìn)行或已經(jīng)完成的臨床研究。其中，1302名受試者在腎癌研究中接受過(guò)培唑帕尼800mg單藥治療。報(bào)告的常見(jiàn)的不良事件（>20%）是腹瀉（59%），高血壓（44%）， 疲乏（42%）， 惡心（38%）， 頭發(fā)顏色改變（36%）， 食欲下降（32%）， 嘔吐（24%） 和谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高（24%）。大多數(shù)3-4級(jí)AE為高血壓，轉(zhuǎn)氨酶升高，腹瀉和疲乏。
中國(guó)人群在手足綜合征、血液毒性、肝酶異常、高血壓等發(fā)生率更高，在腹瀉等消化道毒性發(fā)生率更低，但沒(méi)有觀察到新的安全性信號(hào)。AE類型與其他VEGF酪氨酸激酶抑制劑中發(fā)生的AE類型相似。通過(guò)適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)以及出現(xiàn)指征時(shí)及時(shí)干預(yù)處理可以得到控制。有關(guān)肝毒性的毒性反應(yīng)也已經(jīng)納入說(shuō)明書(shū)中警告內(nèi)容，有相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，也制定了上市后風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)計(jì)劃。在培唑帕尼和舒尼替尼轉(zhuǎn)化治療差異的VEG113046研究結(jié)果提示患者更易于接受培唑帕尼的治療。
中國(guó)腎癌患者中的藥代動(dòng)力學(xué)研究數(shù)據(jù)主要是來(lái)自國(guó)際多中心II期臨床研究VEG102616的中國(guó)腎細(xì)胞癌患者的培唑帕尼藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)及其分析結(jié)果，綜合分析結(jié)果表明，中國(guó)患者在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的培唑帕尼平均血藥濃度和藥代特征與其他患者群體患者相似，未觀察到種族差異。
綜上，培唑帕尼可以有效治療晚期或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌，其改善患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的療效與舒尼替尼相似，在一些可能影響生活質(zhì)量的不良事件上的安全性特征更優(yōu)?；诂F(xiàn)有數(shù)據(jù)，CDE認(rèn)為本品用于中國(guó)晚期腎細(xì)胞癌患者的安全有效性依據(jù)充分，作為在中國(guó)批準(zhǔn)上市的決定。培唑帕尼將為我國(guó)晚期腎細(xì)胞癌患者帶來(lái)更多的治療選擇。