為何男性的腦子更大？大腦類器官研究揭示雄性激素發(fā)揮關(guān)鍵作用

類器官 （Organoids） 是一種基于3D體外細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)建立的與體內(nèi)組織或器官高度相似的一種模型，能大程度模擬人體器官，是促進(jìn)個體疾病研究和個性化治療的強(qiáng)大系統(tǒng)。 類器官的3D培養(yǎng)早可以追溯到1907年，直到2009年， Hans Clevers  等人使用來自小鼠腸道的成體干細(xì)胞培育出腸道類器官，開創(chuàng)了類器官研究的時代。這項新興技術(shù)提高了藥物用于臨床前治療和模擬器官復(fù)雜性的可轉(zhuǎn)化性，為人類疾病建模、組織工程、藥物開發(fā)、診斷和再生醫(yī)學(xué)提出了許多新的可能。

男性和女性大腦差異的生物學(xué)基礎(chǔ)一直難以在人類身上得到闡明。男性和女性大腦的顯著形態(tài)差異是大小不同，平均而言，男性的大腦要比女性更大，但我們對這種差異產(chǎn)生的機(jī)制仍然未知。

而類器官技術(shù)的成熟，尤其是大腦類器官的成功構(gòu)建，為解開男女大腦差異之謎帶來了前所未有的機(jī)會。

該研究通過人腦類器官模型，發(fā)現(xiàn)雄性激素（Androgen）增加了放射狀膠質(zhì)細(xì)胞（radial glia）增殖，導(dǎo)致發(fā)育過程中興奮性神經(jīng)元的產(chǎn)生增加，這可能解釋了為什么男性和女性的大腦大小存在明顯差異。這項研究也代表了朝著了解人類性別相關(guān)大腦差異的起源邁出了一大步。

人類 大腦類器官 ，是研究大腦發(fā)育過程中神經(jīng)祖細(xì)胞行為和神經(jīng)發(fā)生（這是成人大腦大小的基礎(chǔ)）的可靠模型。

研究團(tuán)隊構(gòu)建了男性和女性的大腦類器官，然后通過雄性激素 （睪酮和二氫睪酮） 和雌性激素 （雌二醇） 處理，以研究性激素對大腦神經(jīng)祖細(xì)胞行為和神經(jīng)發(fā)生的可能作用，并以此揭示大腦大小的性別差異的原因。其中，二氫睪酮是一種強(qiáng)效雄性激素，與睪酮不同的是，二氫睪酮不能在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為雌性激素雌二醇。

實驗結(jié)果顯示，不管是男性大腦類器官，還是女性大腦類器官，這兩種雄性激素中的任何一種都能夠增加中間前體細(xì)胞 （intermediate progenitors） 的數(shù)量增加，而這是產(chǎn)生興奮性皮層神經(jīng)元的基底細(xì)胞。但這種效應(yīng)在雌性激素雌二醇中并不存在。

研究團(tuán)隊進(jìn)一步使用譜系追蹤技術(shù)檢查了僅二氫睪酮對放射狀膠質(zhì)細(xì)胞 （radial glia） 的影響，這是產(chǎn)生基底祖細(xì)胞的神經(jīng)干細(xì)胞，結(jié)果顯示，二氫睪酮能增加放射狀膠質(zhì)細(xì)胞的增殖分裂。這些研究表明，雄激素能夠特異性增加放射狀膠質(zhì)細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致發(fā)育過程中興奮性神經(jīng)元的產(chǎn)生增加。

接下來，研究團(tuán)隊想確定雄性激素首條是否是通與雄性激素受體 （AR） 結(jié)合發(fā)揮了這種促增殖作用，實驗結(jié)果顯示，在雄性激素受體組成性激活的類器官中，雄性激素使放射狀膠質(zhì)細(xì)胞增殖增加了60%，而在雌性激素受體組成性激活的類器官中，雄性激素并未增加放射狀膠質(zhì)細(xì)胞的增殖。

為了探索雄性激素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的下游效應(yīng)，研究團(tuán)隊使用 RNA 測序 （RNA-Seq） 來檢測二氫睪酮處理后類器官模型中的差異表達(dá)基因。檢測結(jié)果和功能驗證實驗顯示，組蛋白去乙?；?/span> （HADC） 和 mTOR  在雄激素誘導(dǎo)的神經(jīng)祖細(xì)胞增殖中發(fā)揮重要作用。

在這項類器官研究中，雄性激素治療并未增加興奮性神經(jīng)元的數(shù)量，研究團(tuán)隊推測，持續(xù)的雄性激素治療可能使神經(jīng)祖細(xì)胞處于增殖狀態(tài)。為了驗證這一點，他們對大腦類器官進(jìn)行了二氫睪酮持續(xù)處理18天，再過了17天后，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元數(shù)量有所增加。 生長曲線模型預(yù)測，這種神經(jīng)發(fā)生的變化將使成人大腦中興奮性神經(jīng)元的數(shù)量增加9.4%，在人類成年男女中，男性大腦中平均興奮性神經(jīng)元比女性高出9.8%，這兩個數(shù)字非常接近了。這些結(jié)果表明，雄性激素能夠讓神經(jīng)祖細(xì)胞處于增殖狀態(tài)，并增加興奮性神經(jīng)元數(shù)量。

總的來說， 這項在人類大腦類器官中的研究表明，大腦發(fā)育過程中的雄性激素信號會增加放射狀膠質(zhì)細(xì)胞增殖，并導(dǎo)致大腦興奮性神經(jīng)元數(shù)量增加。該通路通過 HDAC 活性和 mTOR 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)，并且可能解釋了人類男性和女性大腦大小差異的機(jī)制。