旭日東升、云霓之望，BCMA CAR-T細(xì)胞療法值得期待！

中華醫(yī)學(xué)會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)主辦，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院、青島市市立醫(yī)院承辦的中華醫(yī)學(xué)會(huì)第二次全國(guó)漿細(xì)胞疾病學(xué)術(shù)會(huì)議在山東省青島市圓滿召開。會(huì)議特邀國(guó)內(nèi)外知名專家做精彩演講，主題涵蓋多發(fā)性骨髓瘤（MM）及相關(guān)疾病領(lǐng)域的熱點(diǎn)和前沿進(jìn)展，共助我國(guó)多發(fā)性骨髓瘤及其它漿細(xì)胞疾病的發(fā)展。

值此之際，由同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院梁愛斌教授擔(dān)任專題會(huì)議主持，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院糜堅(jiān)青教授以“CAR-T細(xì)胞療法在復(fù)發(fā)難治性（R/R）MM中的治療價(jià)值“為主題帶來(lái)精彩報(bào)告。

會(huì)議伊始，梁愛斌教授擔(dān)任主持，并對(duì)糜堅(jiān)青教授進(jìn)行了介紹。隨后，糜堅(jiān)青教授從當(dāng)前R/R MM臨床現(xiàn)狀、MM患者復(fù)發(fā)難治的根源、CAR-T療法在MM領(lǐng)域的應(yīng)用及BCMA CAR-T細(xì)胞療法的研究進(jìn)展四方面展開了詳細(xì)闡述。

糜堅(jiān)青教授作報(bào)告

R/R MM患者難以治，臨床生存現(xiàn)狀堪憂

傳統(tǒng)治療中，MM病程以緩解和復(fù)發(fā)為特征，緩解持續(xù)時(shí)間逐漸縮短而治療線數(shù)增加，這反映了疾病的耐藥性發(fā)展，并將導(dǎo)致難治性復(fù)發(fā)。其根源在于骨髓瘤細(xì)胞克隆異質(zhì)性進(jìn)展演變，并誘導(dǎo)免疫耐受。

盡管MM治療已進(jìn)入新藥時(shí)代，聯(lián)合方案的應(yīng)用可使得患者再次獲得緩解，但臨床發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)完全緩解（CR）患者仍面臨疾病復(fù)發(fā)，提示體內(nèi)存在疾病殘留病灶，這表明現(xiàn)階段的MM療效評(píng)估中，CR已無(wú)法滿足臨床需求，需要對(duì)殘余疾病負(fù)擔(dān)進(jìn)行更靈敏的測(cè)量，以更好地預(yù)測(cè)MM患者的預(yù)后。因此，有效地引入微小殘留?。∕RD）療效標(biāo)準(zhǔn)，并開發(fā)新型療法以達(dá)到更高的治療目標(biāo)、改善R/R MM患者治療現(xiàn)狀尤為關(guān)鍵。

CAR-T療法為R/R MM領(lǐng)域帶來(lái)治療新突破

R/R MM預(yù)后不佳，治療后實(shí)現(xiàn)MRD陰性顯得更為困難。同時(shí)，部分傳統(tǒng)藥物方案治療R/R MM盡管可以達(dá)到MRD陰性，但緩解深度欠佳，骨髓瘤細(xì)胞不能在患者體內(nèi)達(dá)到完全清除的目標(biāo)。

CAR-T療法作為新興精靶向的免疫細(xì)胞治療，在MM治療領(lǐng)域展現(xiàn)了廣闊的前景。CAR-T療法有助打破腫瘤免疫耐受，快速?gòu)?qiáng)效清除骨髓瘤細(xì)胞，并長(zhǎng)期改善免疫監(jiān)視，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期持續(xù)的MRD陰性。目前已有多款BCMA CAR-T產(chǎn)品在R/R MM領(lǐng)域進(jìn)行臨床研究，并已取得了良好的療效數(shù)據(jù)，相信未來(lái)BCMA CAR-T在中國(guó)的上市，有望改變當(dāng)前MM難治復(fù)發(fā)后難以取得深度且持續(xù)緩解的困局。

BCMA CAR-T治療R/R MM患者的4年長(zhǎng)期隨訪結(jié)果（Legend-2研究）顯示，總生存（OS）曲線在24個(gè)月后呈現(xiàn)平臺(tái)現(xiàn)象，長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)的更新驗(yàn)證了BCMA CAR-T治療R/R MM患者可獲得MRD陰性，且更深的臨床緩解會(huì)帶來(lái)更好的生存獲益¹。此外，CAR-T治療有助于改善R/R MM患者的生活質(zhì)量，研究顯示，接受CAR-T治療的R/R MM患者在接受一次輸注后，可獲得早期、持續(xù)和有臨床意義的生活質(zhì)量改善。

全人源BCMA CAR-T細(xì)胞療法有望開啟R/R MM長(zhǎng)期緩解新時(shí)代

臨床研究顯示，約33%-88% R/R MM患者經(jīng)BCMA CAR-T細(xì)胞治療后可獲得緩解，但2-15個(gè)月中位隨訪時(shí)間中約28%-88%患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展²。一項(xiàng)非人源BCMA CAR-T治療17例R/R MM的研究，在7例復(fù)發(fā)/進(jìn)展患者中6例患者抗藥物抗體（ADA）陽(yáng)性，而在8例持續(xù)緩解的患者中，1例患者為ADA陽(yáng)性，這表明ADA是CAR-T治療后復(fù)發(fā)/疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)之一³。由于體內(nèi)CAR-T細(xì)胞潛在的免疫原性，非人源CAR-T細(xì)胞更容易引起ADA的發(fā)生，人源化或全人源CAR-T細(xì)胞可繞過(guò)宿主抗CAR免疫原性，降低ADA發(fā)生率：回輸3個(gè)月后全人源BCMA CAR-T伊基奧侖賽的ADA發(fā)生率為2.6%，遠(yuǎn)低于鼠源CAR-T的21%和羊駝源CAR-T的31.3%^4,5,6。顯示了全人源BCMA CAR-T的低免疫原性，有助于降低患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。此外，有研究表明較低ADA可提高CAR-T細(xì)胞的存續(xù)能力⁷，更長(zhǎng)的存續(xù)能力有助于發(fā)揮CAR-T細(xì)胞的免疫監(jiān)視作用，帶來(lái)臨床長(zhǎng)期緩解⁸。I期研究的藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，全人源BCMA CAR-T伊基奧侖賽在不同劑量組均擴(kuò)增且持久存續(xù)^2,8。

2022年ASH大會(huì)更新了一項(xiàng)單臂、多中心、開放標(biāo)簽的Ib/II期FUMANBA-1研究，旨在評(píng)估伊基奧侖賽在103例既往接受三線或以上系統(tǒng)性治療后R/R MM成人患者中的有效性和安全性，研究結(jié)果顯示，全人源BCMA CAR-T伊基奧侖賽治療R/R MM可獲得深度且持續(xù)的緩解。80%患者M(jìn)RD陰性持續(xù)時(shí)間超過(guò)12個(gè)月，且達(dá)到CR患者M(jìn)RD均為陰性。中位隨訪12.2個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）尚未達(dá)到。既往無(wú)CAR-T治療史亞組患者總體客觀緩解率（ORR）達(dá) 97.7%，≥CR 率78.4%?；贐CMA CAR-T在治療R/R MM領(lǐng)域的良好療效及可耐受的安全性，NCCN指南（2023年）、梅奧指南（2023年）等多個(gè)國(guó)外權(quán)威指南均推經(jīng)多次治療的MM患者接受CAR-T治療。

總結(jié)

新藥時(shí)代，R/R MM患者仍難以治，達(dá)到CR已無(wú)法滿足患者臨床需求，實(shí)現(xiàn)MRD持續(xù)陰性對(duì)于患者而言更為關(guān)鍵。全人源BCMA CAR-T出現(xiàn)為R/R MM患者獲得更長(zhǎng)的生存和持續(xù)的MRD陰性帶來(lái)希望，用于R/R MM患者具有良好的療效和可控的安全性。會(huì)議末，梁愛斌教授表示了對(duì)糜堅(jiān)青教授帶來(lái)精彩講座的感謝，表示多發(fā)性骨髓瘤即將進(jìn)入細(xì)胞治療時(shí)代，這將改變復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤診療格局，多發(fā)性骨髓瘤患者也將有全新武器奔赴治可能！