ICAM-1在TNBC中通過(guò)與EGFR相互作用驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)移進(jìn)展

研究背景

三陰性乳腺癌（Triple-negative breast cancer，TNBC）是乳腺癌的一種亞型，表現(xiàn)為對(duì)雌激素受體、孕激素受體和HER2蛋白的陰性。在所有乳腺癌中，TNBC以其高侵襲性和不良預(yù)后而著稱(chēng)。轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致TNBC高死亡率的重要因素，理解其分子機(jī)制至關(guān)重要。

文獻(xiàn)來(lái)源

在該研究中，作者發(fā)現(xiàn)細(xì)胞間黏附分子ICAM-1在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的表達(dá)水平升高，并且作為表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）激活的關(guān)鍵結(jié)合適配器，對(duì)惡性腫瘤進(jìn)展起著至關(guān)重要的作用。

項(xiàng)目研究

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)GEO數(shù)據(jù)庫(kù)分析篩選到了在TNBC中高特異性表達(dá)的靶標(biāo) ICAM-1，并展開(kāi)研究其臨床意義與潛在機(jī)制。

臨床數(shù)據(jù)顯示，高ICAM-1表達(dá)水平與乳腺癌患者的低總生存率相關(guān)。之后驗(yàn)證了ICAM-1在三陰性乳腺癌（TNBC）中的功能及機(jī)制，ICAM-1通過(guò)shRNA或者敲除抑制了乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲，EMT標(biāo)志物和調(diào)節(jié)因子表達(dá)變低，過(guò)表達(dá)ICAM-1與之相反。同樣，在LM 1 sh-ICAM-1荷瘤小鼠中，原發(fā)性腫瘤的肺組織腫瘤轉(zhuǎn)移和EMT標(biāo)記物表達(dá)降低。體內(nèi)外研究均表明ICAM-1介導(dǎo)的EMT促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

Fig.1 ICAM-1的上調(diào)與乳腺癌的不良預(yù)后和轉(zhuǎn)移相關(guān)

為了了解ICAM-1如何促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移，作者分離并驗(yàn)證了與ICAM-1相互作用的蛋白質(zhì)-EGFR。

敲低ICAM-1抑制EGFR活性（如EGFR、JAK 1和STAT 3磷酸化和EGFR二聚化增加），但不改變EGFR的總蛋白水平。在攜帶LM 1 shICAM-1腫瘤的小鼠中觀察到了相似的結(jié)果。相反，ICAM-1過(guò)表達(dá)增強(qiáng)了EGFR活性。也就是說(shuō)，ICAM-1和EGFR直接相互作用增加了EGFR活性和下游信號(hào)通路。

Fig.2 ICAM-1和EGFR之間的直接相互作用增加了EGFR的活性和下游信號(hào)傳導(dǎo)

接下來(lái)研究了乳腺癌患者中 ICAM-1 與EGFR 活化之間的相關(guān)性。通過(guò)數(shù)據(jù)集發(fā)現(xiàn)ICAM-1 表達(dá)與 EGFR 、 STAT3 表達(dá)呈正相關(guān)；綜合臨床數(shù)據(jù)表明，高水平的 ICAM-1 表達(dá)與乳腺癌患者的 EGFR 表達(dá)以及不良預(yù)后相關(guān)。

Fig.3 高水平的 ICAM-1 表達(dá)與乳腺癌患者的 EGFR 表達(dá)和不良預(yù)后相關(guān)

隨后，作者進(jìn)一步通過(guò)體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)證明了 ICAM-1 表達(dá)與 EGFR 活化之間的聯(lián)系，以及它對(duì)乳腺癌患者臨床結(jié)果的影響；通過(guò)敲除和過(guò)表達(dá)ICAM-1 基因，做了一系列WB，COIP等實(shí)驗(yàn)表明了ICAM-1 增加 EGFR 的配體結(jié)合親和力并促進(jìn)乳腺癌的轉(zhuǎn)移。

Fig.4 ICAM-1 增加 EGFR 的配體結(jié)合親和力并促進(jìn)乳腺癌的轉(zhuǎn)移

隨后，作者使用蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)對(duì)接模擬研究了 ICAM-1 和 EGFR 之間的相互作用，發(fā)現(xiàn)ICAM-1 的 D1 和 D2 結(jié)構(gòu)域與 EGFR 的 D3 結(jié)構(gòu)域之間存在潛在的相互作用。

為了進(jìn)一步進(jìn)行研究，作者生成了缺失構(gòu)建體，研究發(fā)現(xiàn)了ICAM-1 的 D1 結(jié)構(gòu)域與 EGFR 的 D3 結(jié)構(gòu)域的潛在結(jié)合機(jī)制；通過(guò)體內(nèi)驗(yàn)證表明 ICAM-1 的 D1 結(jié)構(gòu)域是 EGFR 介導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移所必需的。

Fig.5 ICAM-1 D1 結(jié)構(gòu)域是 EGFR 激活及其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所必需的

作者通過(guò)中和抗體實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)使用中和抗體阻斷 ICAM-1 可以通過(guò)抑制 EGFR/JAK1/STAT3 信號(hào)通路減輕乳腺癌轉(zhuǎn)移。

Fig.6 使用中和抗體阻斷 ICAM-1 可以抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移

研究結(jié)論

綜上所述，研究闡明了 ICAM-1 作為乳腺癌轉(zhuǎn)移調(diào)節(jié)因子的關(guān)鍵作用。結(jié)果揭示了 ICAM-1 是 EGFR 的關(guān)鍵結(jié)合接頭蛋白，并表明其作為 TNBC 預(yù)后標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)的潛在用途。