靶向蛋白質(zhì)降解領(lǐng)域的新進(jìn)展與前景

靶向蛋白質(zhì)降解（TPD）是一種新興的治療方法，因其在治療上可以調(diào)節(jié)傳統(tǒng)小分子難以靶向的蛋白質(zhì)而備受關(guān)注。降解劑可以將小分子抑制劑的口服生物利用度和易制備性與RNA干擾等更復(fù)雜模式的有利特性相結(jié)合。通過去除蛋白質(zhì)，它們中斷了直接（如酶促）和輔助（如支架）功能，擴(kuò)大了可藥用蛋白質(zhì)組，并有可能提高療效。

自從首報道了利用泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解靶蛋白的PROTAC分子概念以來的20年里，TPD已經(jīng)從學(xué)術(shù)界轉(zhuǎn)移到工業(yè)界，許多公司已經(jīng)啟動了臨床前和早期臨床開發(fā)的計劃。2019年，第一批PROTAC分子進(jìn)入臨床試驗；2020年，針對雌激素受體（ER）和雄激素受體（AR）癌癥靶點(diǎn)的PROTAC臨床概念得到證明。有了這一成功，目前，TPD領(lǐng)域現(xiàn)在已經(jīng)準(zhǔn)備好并致力于攻克那些被認(rèn)為“不可成藥”的靶點(diǎn)。

TPD的類型和機(jī)制

目前的TPD可以分為三大類：分子膠、異雙功能降解劑和選擇性雌激素受體降解劑（SERD）。

分子膠是在其機(jī)制清楚之前偶然發(fā)現(xiàn)的，是小、簡單的，具有優(yōu)異的藥物特性。它們與E3連接酶結(jié)合，重塑其表面以與靶蛋白相互作用，并標(biāo)記其進(jìn)行蛋白酶體降解。由于分子膠依賴于許多弱相互作用，因此很難合理設(shè)計，而發(fā)現(xiàn)依賴于表型篩選和降解蛋白質(zhì)的測定。

異雙功能降解劑，如蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC），功能相似，其具有“啞鈴”結(jié)構(gòu)：一端招募E3連接酶，另一端結(jié)合靶標(biāo)，接頭確保適當(dāng)?shù)南嗷プ饔谩Ｋ淖饔脵C(jī)理非常簡單，就是首先把目標(biāo)蛋白和E3連接酶連在一起。這個三元復(fù)合物形成以后，泛素酶就會自動轉(zhuǎn)移到目標(biāo)蛋白上，然后蛋白酶體通過識別目標(biāo)蛋白上的泛素酶來靶向降解目標(biāo)蛋白。

SERD只影響雌激素受體：它們?nèi)〈萍に亟Y(jié)合，并引發(fā)不穩(wěn)定的構(gòu)象變化，從而招募E3連接酶。SERD目前只應(yīng)用于癌癥治療。

TPD的研發(fā)趨勢

TPD領(lǐng)域目前包括5個已批準(zhǔn)上市的藥物、58個處于臨床階段的藥物和約200多個臨床前的管線。

腫瘤之外的應(yīng)用

雖然所有批準(zhǔn)的和90%臨床階段的靶向蛋白降解藥物都在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，但它們也在其他具有獨(dú)特優(yōu)勢的治療領(lǐng)域取得進(jìn)展，如神經(jīng)病學(xué)和免疫學(xué)。目前，有11%的研發(fā)管線應(yīng)用于神經(jīng)學(xué)，6%應(yīng)用于免疫學(xué)，如雙功能降解劑（ARV-102、KT-474）和分子膠（BMS-986419、MRT-6160）。

靶向不可成藥的靶標(biāo)

TPD發(fā)展的第一波浪潮側(cè)重于低風(fēng)險、常用藥物的靶點(diǎn)（如ER、雄激素受體和BTK）。然而，下一波發(fā)展的重點(diǎn)是更具創(chuàng)新性的靶點(diǎn)，70%的研發(fā)管線靶向調(diào)節(jié)“不可成藥”的蛋白，包括Tau、SMARCA2和GSPT1等。

PROTAC及其新一代變體

PROTAC目前占TPD研發(fā)管線中的一半以上（64%），由于其模塊化設(shè)計、靶點(diǎn)驅(qū)動的發(fā)現(xiàn)和臨床療效提高的早期證據(jù)，也是下一代技術(shù)的基礎(chǔ)。然而，其潛在的安全性、有效性和疾病適用性障礙可能會限制其發(fā)展，如脫靶蛋白的降解、耐藥性突變。此外，目前這一代降解劑不能靶向細(xì)胞外蛋白，如細(xì)胞因子和生長因子。下一代降解劑旨在通過配體、通路、遞送和激活方面的進(jìn)步來克服這些局限性。

下一代TPD的創(chuàng)新

下一代蛋白降解藥物的關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新包括：

配體創(chuàng)新

E3連接酶和POI的新配體提供了擴(kuò)大可選擇靶點(diǎn)和提高組織特異性的途徑，從而提高了疾病的適用性和安全性。替代性E3連接酶招募結(jié)構(gòu)域，如使用在腫瘤中過表達(dá)的HSP90伴侶復(fù)合物介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解劑（CHAMP），或組織/腫瘤特異性E3連接酶，可以限制TPD對癌細(xì)胞的活性并減少脫靶效應(yīng)。此外，替代POI配體部分可以將覆蓋范圍擴(kuò)展到更多種類的“不可成藥”靶標(biāo)；例如RNA-PROTAC使用短寡核苷酸來降解核糖核蛋白。

通路創(chuàng)新

泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的替代途徑可以擴(kuò)大可選擇靶點(diǎn)并克服E3連接酶耐藥性。細(xì)胞外蛋白的分子降解劑（MoDE）和溶酶體靶向嵌合體（LYTAC）使用內(nèi)體-溶酶體途徑，將范圍擴(kuò)展到細(xì)胞外蛋白。自噬靶向嵌合體（AUTACs）利用自噬溶酶體途徑，為細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)和細(xì)胞器提供了一種E3連接酶非依賴性途徑。

遞送創(chuàng)新

TPDs可以利用抗體偶聯(lián)物（DAC）、納米技術(shù)（Nano-PROTACs）和點(diǎn)擊化學(xué)（CLIPTACs）的進(jìn)步來提高特異性和效力。DAC可以識別靶細(xì)胞上表達(dá)的受體，納米PROTAC可以對腫瘤特異性條件做出反應(yīng)，從而將PROTAC集中遞送到癌細(xì)胞。CLIPTACs以兩個較小的片段遞送，可以自組裝，從而提高口服生物利用度。

激活創(chuàng)新

靶向激活可以控制空間和時間的降解，無論是對光（PHOTAC）、低氧（缺氧激活的PROTAC）還是額外的POI（三價PROTACs）的反應(yīng)。然而，這些方法面臨著實(shí)際的限制：光的有限組織穿透限制了PHOTAC的激活；自然缺氧組織限制了缺氧激活的PROTAC對腫瘤的特異性；額外增加的體積可能會限制三價PROTAC的口服生物利用度。

小結(jié)

在過去的20多年中，TPD作為藥物研發(fā)的一個前沿技術(shù)正在飛速發(fā)展之中，尤其在過去的幾年，PROTAC已經(jīng)成為一種關(guān)鍵的治療方式。通過I期和II期臨床試驗中的陽性結(jié)果，也讓我們看到了PROTAC在腫瘤和其它疾病中巨大的治療潛力。TPD可布局的靶點(diǎn)廣闊，市場巨大，相信隨著該技術(shù)的不斷進(jìn)步和完善，相信TPD可以成為像小分子抑制劑、單抗和免疫治療等一樣成功的療法，使更多的疾病患者從中受益。