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可提高胰腺癌患者生存率的治療新策略

文章來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)發(fā)布日期：2025-04-01瀏覽次數(shù)：9
本研究中，體外和體內(nèi)模型表明，腫瘤細(xì)胞中NAT10的過表達(dá)會(huì)增強(qiáng) PDAC 中的 PNI。ITGB5 mRNA 編碼區(qū)的這種 ac4C 修飾促進(jìn)了其穩(wěn)定性，進(jìn)而激活了 ITGB5-pFAK-pSrc 通路?；?CRISPR 的分析進(jìn)一步證實(shí)了 NAT10 介導(dǎo)的 ac4C 修飾在調(diào)節(jié) ITGB5 表達(dá)中的關(guān)鍵作用。將靶向 NAT10 和FAK的小分子抑制劑聯(lián)合使用，在體內(nèi)減輕了 PNI。本研究結(jié)果揭示了在胰腺神經(jīng)浸潤(rùn)中一種此前未被認(rèn)識(shí)的由 ac4C 介導(dǎo)的表觀遺傳機(jī)制，并提出了一種新的治療策略，有望提高胰腺導(dǎo)管腺癌患者的生存率。

研究背景

01

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是一種高度侵襲性的癌癥，其 5 年總生存率（OS）僅為 13%，情況極為嚴(yán)峻。超過 50% 的患者在確診時(shí)已處于局部晚期且無(wú)法手術(shù)切除，這主要是由于腫瘤對(duì)周圍組織的局部侵犯所致。在胰腺導(dǎo)管腺癌中，幾乎 的病例都存在神經(jīng)周圍浸潤(rùn)（PNI），這是一種獨(dú)特的腫瘤擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移方式，導(dǎo)致不良的臨床結(jié)局。盡管 PNI 在胰腺導(dǎo)管腺癌中極為常見且重要，但與腫瘤微環(huán)境的其他方面相比，其機(jī)制仍鮮為人知。癌癥神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的新進(jìn)展突顯了腫瘤與神經(jīng)之間的相互作用在重塑腫瘤微環(huán)境和促進(jìn)腫瘤進(jìn)展方面所起的關(guān)鍵且復(fù)雜的作用，為理解腫瘤生物學(xué)和開發(fā)潛在的治療干預(yù)措施提供了新的視角。在實(shí)體瘤中，胰腺導(dǎo)管腺癌的神經(jīng)周圍浸潤(rùn)發(fā)生率極高，使其成為研究腫瘤細(xì)胞對(duì)局部神經(jīng)支配重塑的理想模型。了解胰腺神經(jīng)浸潤(rùn)（PNI）的調(diào)控機(jī)制對(duì)于制定有效的治療策略以及提高胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者的生存率至關(guān)重要。

NAT10 介導(dǎo)的 ITGB5 的 ac4C 修飾促進(jìn)胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞的遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移

02

研究人員研究了 NAT10 介導(dǎo)的乙?；?PDAC 細(xì)胞中的作用。遷移實(shí)驗(yàn)表明，NAT10WT 的過表達(dá)，而非 NAT10G641E，增強(qiáng)了 PANC-1 和 MIA PaCa-1 細(xì)胞的遷移和侵襲能力。研究人員試圖探究 NAT10-ITGB5 軸在 PDAC 細(xì)胞中的功能。為了檢測(cè) PNI 能力，研究人員使用了共培養(yǎng)系統(tǒng)。為了進(jìn)一步探究 NAT10-ac4C-ITGB5 軸是否能在體內(nèi)促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，研究人員構(gòu)建了熒光素酶-PANC-1 細(xì)胞，并將標(biāo)記細(xì)胞注入嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷（SCID）小鼠的尾靜脈。為了評(píng)估雪旺細(xì)胞分泌的可溶性L1CAM在NAT10-KD腫瘤細(xì)胞中的作用，研究人員收集了人sNF96.2雪旺細(xì)胞（SCM）的培養(yǎng)基，并將其與PDAC細(xì)胞共培養(yǎng)。研究人員觀察到用SCM處理的PDAC細(xì)胞中p-FAK水平升高。這些發(fā)現(xiàn)表明NAT10通過ITGB5表達(dá)促進(jìn)PDAC的遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移，凸顯了NAT10-ITGB5-粘著斑軸在PDAC進(jìn)展中的重要性。

NAT10 介導(dǎo)的 ac4C 修飾通過 ITGB5 促進(jìn)遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移

研究結(jié)論

03

總之，研究人員證明了腫瘤細(xì)胞中的 NAT10 通過介導(dǎo) mRNA 的 ac4C 修飾來(lái)驅(qū)動(dòng)胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中的神經(jīng)周圍浸潤(rùn)（PNI）進(jìn)展。本研究深化了對(duì) NAT10 在 PNI 中作用的理解，并證實(shí)了一個(gè)此前未被重視的治療靶點(diǎn)在改善 PDAC 轉(zhuǎn)移方面的潛力。